Frame Top

ระบบและอวัยวะที่เกี่ยวข้อง :

อื่นๆ  ทั่วตัว  เภสัชกรรม 

อาการที่เกี่ยวข้อง :

ติดเชื้อเอชไอวี  

บทนำ

การรักษาโรคติดเชื้อเอชไอวีหรือโรคเอดส์ด้วยยาต้านรีโทรไวรัส (Antiretrovirus)/ยาต้านไวรัสเอชไอวี ปัจจุบันทางการแพทย์แนะนำให้รักษาด้วยสูตรยาที่ประกอบด้วยยาต้านรีโทรไวรัสจำนวน 3 ชนิด เรียกว่า “การรักษาด้วยยาสูตรฮาร์ท (HAART: Highly Active Antiretroviral Therapy)” เพื่อให้บรรลุเป้าหมายของการรักษาด้วยยาต้านรีโทรไวรัสที่มีประสิทธิภาพสูงอย่างน้อย 3 ชนิดร่วมกันอย่างสม่ำเสมอต่อเนื่องตลอดชีวิต คือ เพื่อลดปริมาณเชื้อไวรัสเอชไอวีในกระแสเลือดให้ได้มากที่สุดจนถึงระดับที่ไม่สามารถตรวจวัดได้ และให้คงระดับนั้นไว้ให้ได้นานที่สุด เพื่อลดอัตราการเจ็บป่วยและการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับโรคเอดส์ และเพื่อฟื้นฟูและรักษาสภาพการทำงานของระดับภูมิคุ้มกัน(ภูมิคุ้มกันต้านทานโรค)ของผู้ป่วยให้กลับคืนมาปกติ ทั้งในแง่ของปริมาณและของคุณภาพ รวมถึงป้องกันการแพร่กระจายของเชื้อเอชไอวีไปสู่ผู้อื่น โดยมีจุดประสงค์เพื่อทำให้ติดเชื้อเอชไอวีมีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น อีกทั้งการได้รับยาสูตรอาร์ท ยังมีข้อบ่งใช้สำหรับการป้องกันการถ่ายทอดเชื้อเอชไอวีจากแม่สู่ลูก, การป้องกันการติดเชื้อเอชไอวีก่อนการสัมผัสเชื้อ(เช่น จากการทำงาน) และหลังการสัมผัสเชื้อจากการทำงานหรือที่ไม่ใช่จากการทำงาน

การเลือกใช้ยาสูตรฮาร์ท (HAART) ให้แก่ผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีนั้น แพทย์ผู้ รักษาด้านโรคติดเชื้อจะมีแนวทางการเลือกใช้ยาในสูตรฮาร์ทโดยพิจารณาจากหลายปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วย เช่น จุดประสงค์และข้อบ่งใช้ยา, อาการทางคลินิกของผู้ป่วย, ระยะเวลาในการติดเชื้อและการดำเนินโรคของผู้ป่วย, โรคประจำตัว, ยาชนิดอื่นๆที่ผู้ป่วยกำลังใช้อยู่, ประวัติการเคยได้รับยาต้านไวรัสเอชไอวี, ผลการทดสอบยีนส์/จีน/Geneที่ดื้อยาของเชื้อไวรัสเอชไอวี, อาการไม่พึงประสงค์(ผลข้างเคียง)จากยาต่างๆที่เคยใช้, อาชีพ, อายุ, เพศ, สิทธิ์การรักษา, ฯลฯ จากข้อพิจารณาต่างๆนั้น มุ่งหวังให้การรักษาการติดเชื้อเอชไอวีด้วยยาเป็นไปอย่างมีประสิทธิภาพ ประกอบกับได้รับความไว้วางใจ ความร่วมมือในการรับประทานยาต้านรีโทรไวรัสจากผู้ป่วย

ปัจจุบันมีข้อมูลเปรียบเทียบกลุ่มผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่มีระดับ CD4 (Cluster of differentiation 4, ปริมาณเซลล์เม็ดเลือดขาวที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันต้านทานโรค)อยู่ระหว่าง 350 - 500 เซลล์/ลูกบาศ์กมิลลิเมตร ที่ได้รับการรักษาโดยเริ่มยาต้านรีโทรไวรัสทันที เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ยังไม่ให้ยาต้านรีโทรไวรัสจนกว่าระดับ CD4 จะต่ำลงกว่า 350 เซลล์/ลูกบาศ์กมิลลิเมตร พบว่าในกลุ่มที่เริ่มยาทันทีตั้งแต่ช่วงที่ระดับ CD4 ในช่วง 300 - 500 เซลล์/ลูกบาศ์กมิลลิเมตรมีอัตราการเจ็บป่วยจากการติดเชื้อต่างๆโดยเฉพาะอย่างยิ่งวัณโรคน้อยกว่า นอกจากนี้ยังมีงานวิจัยที่แสดงให้เห็นว่าการเริ่มยาต้านไวรัสในผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่มีค่า CD4 มากกว่า 500 เซลล์/ลูกบาศ์กมิลลิเมตรจะมีผลประโยชน์ทางการป้องกันคู่นอนของผู้ติดเชื้อกลุ่มนี้ไม่ให้ติดเชื้อเอชไอวี เนื่องจากผู้ติดเชื้อเอชไอวีมีการควบคุมระดับไวรัสให้อยู่ในระดับที่ ไม่สามารถตรวจวัดได้ จากข้อมูลดังกล่าวแนวทางการรักษาการติดเชื้อเอชไอวีด้วยยาต้านไวรัสของประเทศไทยในปี 2557 จึงแนะนำให้เริ่มยาต้านรีโทรไวรัสในผู้ติดเชื้อเอชไอวีทุกราย โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่มีค่า CD4 น้อยกว่า 500 เซลล์/ลูกบาศ์กมิลลิเมตร

ประเภทของยาต้านรีโทรไวรัสที่นำมาใช้ในยาสูตรอาร์ท

ยาต้านเอชไอวี

ปัจจุบันยาต้านรีโทรไวรัสที่ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาประเทศสหรัฐอเมริกา และนำมาใช้ทางคลินิก มีทั้งหมดมากกว่า 30 ชนิดขึ้นไป รูปแบบที่มีจำหน่ายมีทั้งรูปแบบยาเม็ด, แคปซูล, ยาน้ำสำหรับรับประทาน โดยมีทั้งยาต้านรีโทรไวรัสชนิดยาเดี่ยว และยาสูตรผสมที่ประกอบด้วยยา 2 – 3 ชนิดใน 1 เม็ด ทั้งนี้ แบ่งประเภทของยาต้านรีโทรไวรัสตามกลไกการออกฤทธิ์หลักของยาต้านรีโทรไวรัสได้เป็น 4 ประเภท/กลุ่ม ดังนี้

1. ยายับยั้งการเกาะจับและเข้าสู่เซลล์เป้าหมาย/เซลล์ที่มีเชื้อไวรัสเอชไอวีอยู่ (Entry and Fusion Inhibitors) เช่นยา Enfavirtide

2. ยายับยั้งกระบวนการ Reverse Transcription (Reverse Transcriptase Inhibitors, RTIs) ซึ่งแบ่งเป็น 2 กลุ่ม คือ

2.1 ยา Nucleoside/ Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs) เช่นยา Zidovudine, Didanosine, Stavudine, Lamivudine, Abacavir ,Emtricitabine

2.2 ยา Non- Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTIs) เช่นยา Nevirapine, Efavirenz, Delavudine, Etravirine, Rilpivirine

3. ยายับยั้งกระบวนการ Integration (Integrase inhibitor, INSTs) เช่นยา Raltegravir

4. ยายับยั้งเอนไซม์ Protease (Protease Inhibitors, PIs) เช่นยา Sequinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Fosamprenavir,Lopinavir, Atazanavir, Tipranavir, Darunavir

การเตรียมตัวผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีก่อนเริ่มการรักษาด้วยยาต้านรีโทรไวรัส

การเตรียมตัวผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีก่อนเริ่มการรักษาด้วยยาต้านรีโทรไวรัส ได้แก่

ก. การเตรียมตัวผู้ติดเชื้อสำหรับการใช้ยาต้านรีโทรไวรัสที่รวมถึงยา HAART

  • อธิบายและให้ข้อมูลเกี่ยวกับการรักษาด้วยยาต้านรีโทรไวรัส โดยต้องเตรียมผู้ติดเชื้อฯให้พร้อมกับการต้องกินยาต้านรีโทรไวรัสตลอดชีวิต
  • อธิบายให้ทราบถึงความสำคัญของติดตามการรักษาตามแพทย์นัดอย่างสม่ำเสมอต่อเนื่อง กรณีที่เป็นผู้ป่วยเด็ก เจ้าหน้าที่จำเป็นต้องพูดคุยกับผู้ดูแลและผู้เกี่ยวข้องกับเด็ก และอาจจำเป็นต้องคำนึงถึงทางเลือกของผู้ป่วยในกรณีที่ไม่เลือกการใช้ยา ซึ่งถือว่าเป็นสิทธิของผู้ป่วย

ข. การสอบถามประวัติทางการแพทย์ผู้ป่วยและการตรวจทางห้องปฏิบัติ การ ก่อนเริ่มยาต้านรีโทรไวรัส

กรณีจำเป็นต้องใช้ยาอะบาคาเวียร์ (Abacavir, ABC) ควรตรวจคัดกรองยีน HLA-B*5701(Major histocompatibility complex, class I, B*5701) เพื่อหลีกเลี่ยงการเกิดภาวะภูมิคุ้มกันไวเกิน(Hypersensitivity)

การตรวจตาเพื่อดูจอตา(Fundoscopy) ในผู้ป่วยที่มีระดับเม็ดเลือดขาวซีดี (CD4) น้อยกว่า 100 เซลล์/ลูกบาศ์กมิลลิเมตร เนื่องจากผู้ติดเชื้อเอชไอวี อาจมีภาวะจอตาอักเสบจากการติดเชื้อไวรัสที่เรียกว่า Cytomegalovirus retinitis(CMV retinitis)โดยไม่มีอาการและจำเป็นต้องได้รับการรักษาก่อนการเริ่มยาต้านรีโทรไวรัส เพราะมิเช่นนั้นอาจเกิดจอตาอักเสบรุนแรงจากภาวะที่เรียกว่า “Immune Recovery Inflammatory Syndrome (IRIS)” ที่รุนแรงจนมีผลทำให้ตาบอดได้

การตรวจเลือดดูการติดเชื้อรา (Serum Cryptococcal antigen) ในผู้ป่วยที่มีระดับเม็ดเลือดขาวซีดี (CD4) น้อยกว่า 100 เซลล์/ลูกบาศ์กมิลลิเมตร เนื่องจากผู้ติดเชื้อเอชไอวี อาจมีโรคเยื่อหุ้มสมองอักเสบจากเชื้อรา (Cryptococcus neoformans) ซึ่งจำเป็นต้องได้รับการรักษาก่อนเริ่มยาต้านรีโทรไวรัส เพราะ อาจเกิดภาวะ Immune Recovery Inflammatory Syndrome (IRIS) ที่รุนแรงจนมีผลทำให้เสียชีวิตได้

เกณฑ์การเริ่มการรักษาด้วยยาต้านรีโทรไวรัสในประเทศไทย

เกณฑ์การเริ่มการรักษาการติดเชื้อเอชไอวีด้วยยาต้านรีโทรไวรัสที่รวมถึงยาHAARTในประเทศไทย

1.ให้เริ่มการรักษาด้วยยาต้านรีโทรไวรัสในผู้ติดเชื้อเอชไอวีทุกรายในทุกระดับ CD4 โดยเฉพาะอย่างยิ่งกรณีที่ผู้ป่วยมี CD4 น้อยกว่า 500 เซลล์/ลูกบาศ์กมิลลิเมตร

2. หากผู้ป่วยมีระดับ CD4 มากกว่า 500 เซลล์/ลูกบาศ์กมิลลิเมตร แพทย์ควร พิจารณาประเด็นสำคัญดังต่อไปนี้อย่างเคร่งครัด

2.1 ผู้ติดเชื้อที่จะเริ่มยาต้านรีโทรไวรัสต้องเข้าใจถึงประโยชน์และผลข้างเคียงของการรักษา เข้าใจประเด็นความสำคัญของการให้ความร่วมมือในการรักษาและรับประทานยา (Adherence) โดยยินดีที่จะเริ่มยาต้านรีโทรไวรัสและมีความมุ่งมั่นตั้งใจรับยาต้านไวรัสอย่างสม่ำเสมอ

2.2 ผู้ติดเชื้อมีสิทธิเลือกที่จะยังไม่รับยา ถ้ายังไม่พร้อมในการเริ่มยาต้านไวรัสรีโทร

2.3 ในกรณีผู้ติดเชื้อที่ยังไม่มีอาการ ประโยชน์ต่อตัวผู้ติดเชื้อเองยังไม่ชัดเจน แต่มีประโยชน์ในด้านการสาธารณสุขเพื่อลดการถ่ายทอดเชื้อไวรัสเอชไอวี ได้แก่ ผู้ป่วยมีคู่ที่อาศัยร่วมกันที่ผลการตรวจเลือดแล้วผลการติดเชื้อเอชไอวีเป็นลบ (Serodiscordant couples) หรือเป็นผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่มีการติดเชื้อวัณโรค (TB/HIV co-infection) หรือมีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีและ/หรือไวรัสตับอักเสบซีที่จำเป็นต้องได้รับการรักษา (HBV/HIV co-infection with cirrhosis, HCV/HIV co-infection with cirrhosis) หรือมีปัญหาในเรื่องของไตที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อเอชไอวี (HIV-associated nephropathy (HIVAN)) หรือเป็นผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่มีการตั้งครรภ์โดยหวังผลการป้องกันการถ่ายทอดเชื้อเอชไอวีจากแม่สู่ลูก ซึ่งแพทย์พิจารณาแนะนำให้เริ่มยาต้านไวรัสในกลุ่มบุคคลดังกล่าว เพื่อหวังผลในแง่การป้องกันในเชิงสาธารณสุข

2.4 ผู้ให้การดูแลรักษาควรพิจารณาเลื่อนการเริ่มยาต้านรีโทรไวรัว ไปก่อน หากพบมีปัญหาทางสภาพจิตใจหรือสังคมที่ไม่เหมาะต่อการกินยาต้านรีโทรไวรัสอย่างต่อเนื่อง

ยาสูตรฮาร์ท/สูตรยาต้านรีโทรไวรัสที่แนะนำเป็นสูตรแรก และสูตรทางเลือกในประเทศไทย

ยาสูตรฮาร์ท/สูตรยาต้านรีโทรไวรัสที่แนะนำเป็นสูตรแรก และสูตรทางเลือกในประเทศไทย ได้แก่

ปัจจุบันแนวทางการตรวจรักษาและป้องกันการติดเชื้อเอชไอวี ประเทศไทย ปี พ.ศ. 2557 ได้แนะนำสูตรยาต้านรีโทรไวรัสสูตรแรก ประกอบด้วย ยากลุ่ม NRTIs จำนวน 2 ตัว ร่วมกับยากลุ่ม NNRTIs 1 ตัว โดยสูตรยาที่แนะนำให้ใช้ ได้แก่ สูตรยาฮาร์ท ที่ประกอบด้วยยา ทีโนโฟเวียร์ (Tenofovir, TDF), ลามิวูดีน (Lamivudine, 3TC) และ เอฟฟาไวเร็นซ์ (Efavirenz, EFV) และอีกสูตร คือ ทีโนโฟเวียร์ (Tenofovir, TDF), เอ็มตริไซตาบีน (Emtricitabine, FTC) และ เอฟฟาไวเร็นซ์ (Efavirenz, EFV) เนื่องจากสูตรยาฮาร์ททั้ง 2 สูตรมีประสิทธิภาพดี สามารถควบคุมไวรัสได้ดี มีผลข้างเคียงน้อย และใช้เพียง วันละ 1 ครั้ง

สูตรยาฮาร์ททางเลือกที่สามารถเลือกใช้ได้ ได้แก่สูตรยาอะบาคาเวียร์ (Abacavir, ABC) หรือ ซิโดวูดีน(Zidovudine, AZT) ร่วมกับ ลามิวูดีน (Lamivudine, 3TC) และ เนวิลาปีน (Nevirapine, NVP) หรือ ริวพิไวลีน (Rilpivirine)

ข้อพิจารณาประกอบในการเลือกสูตรยาฮาร์ทให้แก่ผู้ป่วย ตามแนวทางการรักษาและป้องกันการติดเชื้อเอชไอวี ประเทศไทย ปี พ.ศ. 2557 ได้แก่ กรณีที่ไม่สามารถเลือกใช้ยากลุ่ม NNRTIs ในสูตรยาได้ที่ประกอบด้วยยากลุ่ม NRTIs จำนวน 2 ตัวแล้ว ยาชนิดที่ 3 ให้พิจารณาใช้ยาในกลุ่มโปรติเอส อินฮิบิเตอร์ (Protease inhibitor, PIs) ได้แก่ โลปินาเวียร์คู่กับลิโทนาเวียร์ (Lopinavir/ Ritonavir) หรือ อะทาซานาเวียร์คู่กับลิโทนาเวียร์ (Atazanavir/ Ritonavir) แทน การพิจารณายาในกลุ่มอื่นเป็นทางเลือกสำหรับยาชนิดที่ 3 เช่น ยากลุ่ม Integrase inhibitors ได้แก่ยา ราลทิกราเวียร์ (Raltegravir) ต้องมีการพิจารณาการใช้เป็นกรณีไป เนื่องจากยาในกลุ่มนี้ร่วมกับยาดารุนาเวียร์/ริโทรนาเวียร์ (Darunavir/Ritonavir) จะเป็นยาหลักสำคัญสำหรับใช้ในการรักษากลุ่มที่ดื้อยา 2 สูตรขึ้นไป การจะเลือกใช้ยาเหล่านี้ในสูตรแรกจึงต้องมีเหตุจำเป็นที่จะใช้จริง

มีข้อควรระวังการใช้ยาต้านรีโทรไวรัสในสูตรฮาร์ทอย่างไร?

มีข้อควรระวังการใช้ยาต้านรีโทรไวรัสในสูตรฮาร์ท เช่น

1. กรณีที่มีการใช้ยาอะบาคาเวียร์ (Abacavir, ABC) พึงระวังเสมอว่ายา ABC อาจจะทำให้เกิดปฏิกิริยาแพ้ยารุนแรง (Hypersensitivity reaction) ได้ ควรพิจารณาส่งตรวจเลือดหายีน/จีนในพันธุกรรมที่มีชื่อว่า HLA-B*5701 ก่อนเริ่มการรักษาถ้าทำได้ ทั้งนี้อุบัติการณ์การปรากฏของยีน HLA-B*5701 ในคนเอเชียต่ำ ดังนั้นอาจพิจารณาเริ่มการรักษาด้วยยา ABC โดยไม่ทำการตรวจ HLA-B*5701 ก่อนเริ่มการรักษา แต่ต้องให้คำแนะนำแก่ผู้ป่วยและญาติในการสังเกตอาการแสดงของปฏิกิริยาแพ้ต่อ ABC ในช่วง 6 สัปดาห์แรกที่เริ่มยานี้ ได้แก่อาการต่อไปนี้อย่างน้อย 2 ข้อ (1) มีไข้ (2) อ่อนเพลีย ปวดเมื่อยเนื้อตัว (3)อาการของระบบทางเดินอาหาร เช่น คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย ปวดท้อง (4) อาการของระบบทางเดินหายใจ เช่น ไอ หายใจลำบาก คออักเสบ หรือมีผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการที่ผิดปกติ ได้แก่ เอนไซม์ตับผิดปกติ สาร Creatine phosphokinase(CPK) ในเลือดเพิ่มสูง มีภาวะเม็ดเลือดขาวชนิด Lymphocyte ต่ำ(Lymphopenia) หรือมีความผิดปกติในภาพถ่าย เอกซเรย์ปอด เป็นต้น หากสงสัยว่าอาจจะแพ้ยา ให้หยุดยาทันที และไม่ควรให้ยาซ้ำเพราะอาจเกิดปฏิกิริยาแพ้ยาอย่างรุนแรงและอันตรายถึงชีวิตได้

2. ห้ามใช้ยาอะบาคาเวียร์ (Abacavir, ABC) ในผู้ที่มีปัญหาตับแข็ง

3. ระมัดระวังการใช้ยาเนวิราปีน (Nevirapine, NVP) ในผู้ป่วยเพศหญิงที่มีระดับเซลล์ซีดี-4 (CD-4 cell) มากกว่า 250 เซลล์/ลูกบาศ์กมิลลิเมตร หรือผู้ป่วยเพศชายที่มีระดับเซลล์ซีดี-4 (CD-4 cell) มากกว่า 400 เซลล์/ลูกบาศ์กมิลลิเมตร เนื่องจาก การเริ่มใช้ยาเนวิราปีนในผู้ป่วยที่ยังคงมีระดับเซลล์ซีดี-4 (CD-4 cell) สูง อาจเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดภาวะตับอักเสบในผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าวได้มาก

4. ระมัดระวังการใช้ยาทีโนโฟเวียร์(Tenofovir, TDF) ในผู้ป่วยสูงอายุ และผู้ป่วยที่มีค่าการทำงานของไตผิดปกติ

5. กรณีมีการใช้ยาริวพิไวรีน (Rilpivirine) ต้องมีการตรวจปริมาณไวรัสก่อนเริ่มยาเสมอและถ้าปริมาณไวรัสมากกว่า 100,000 ก๊อปปี้/มิลลิลิตร ไม่ควรใช้เนื่องจากจะมีความเสี่ยงต่อการเกิดการรักษาล้มเหลว

6. ยาเอฟฟาไวเรนซ์ไม่แนะนำให้ใช้ในหญิงตั้งครรภ์ไตรมาสที่ 1 หรือหญิงที่มีแนวโน้มในการตั้งครรภ์สูง เนื่องจากยามีอันตรายต่อทารกในครรภ์

7. ขนาดยาและการปรับขนาดยาต้านรีโทรไวรัสในผู้ป่วยที่การทำงานของไตหรือของตับบกพร่อง ในผู้ใหญ่มียาต้านไวรัส 2 ชนิดในกลุ่มเอ็นอาร์ทีไอ (NRTIs) ที่ต้องปรับขนาดตาน้ำหนัก คือ ซิโดวูดีน (Zidovudine,AZT) และดิดาโนซีน (Didanosine,ddI) ส่วนยากลุ่มเอ็นเอ็นอาร์ทีไอ ( NNRTIs) และโปรติเอส อินฮิบิเตอร์ (PIs)ไม่มีชนิดใดที่ต้องปรับขนาดยาตาน้ำหนักตัว อย่างไรก็ตาม ในผู้ใหญ่ที่มีการทำงานของไตหรือของตับบกพร่อง จำเป็นจะต้องคำนึงถึงความเหมาะสมของขนาดยา โดยพิจารณาร่วมกับค่าการขจัดครีเอตินิน (Creatinineclearance; CrCl) ในกรณีที่การทำงานของไตบกพร่อง และค่าการทำงานของตับ (Child-Pugh score) ในกรณีที่มีการทำงานของตับบกพร่อง

การปรับยาต้านรีโทรไวรัส/สูตรยาฮาร์ทในช่วงถือศีลอด

กลุ่มผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่เป็นชาวมุสลิม เมื่อเข้าสู่ช่วงถือศีลอดประจำปีที่ผู้ป่วยจะต้องงดอาหารและน้ำดื่มตั้งแต่ก่อนรุ่งอรุณและจะละศีลอดหลังพระอาทิตย์ตกดิน ทำให้ระยะเวลาในการอดอาหารยาวนานเกิน 12 ชั่วโมง ทำให้ไม่สามารถกินยาต้านรีโทรไวรัส/ยาHAARTตามเวลาปกติได้ แพทย์จะปรับเปลี่ยนการกินยาโดยจะขึ้นอยู่กับสูตรยาที่กินอยู่ และมักจะต้องใช้ยาที่สามารถกินแบบวันละ1ครั้งได้ เช่นยา ทีโนโฟเวียร์ (Tenofovir,TDF), ลามิวูดีน (Lamivudine, 3TC) และ เอฟฟาไวเร็นส์ (Efavirenz, EFV) เป็นต้น ทั้งนี้การปรับวิธีการรับประทานยาต้านเอชไอวี/ยาต้านรีโทรไวรัส/ยาHAARTในช่วงถือศีลอด อาจปรับเปลี่ยนตัวยา หรือปรับขนาดและวิธีการรับประทานยาได้ ดังตารางต่อไปนี้

การปรับการกินยาต้านรีโทรไวรัส/ สูตรยาฮาร์ทในช่วงที่ผู้ป่วยจำเป็นต้องได้รับการผ่าตัด/ทำหัตถการที่จำเป็นต้องงดน้ำ, งดอาหาร และงดยาทุกชนิด

แนวทางการจัดการยาต้านรีโทรไวรัส กรณีผู้ป่วยจำเป็นต้องได้รับรับการผ่าตัด/ทำหัตถการที่จำเป็นต้องงดน้ำ, งดอาหาร และงดยาต้านรีโทรไวรัส/HAART มีดังต่อไปนี้ (โดย พิจารณาตามประเภทยาในสูตรยาฮาร์ท (HAART) ที่ผู้ป่วยได้รับ ทั้งนี้ควรได้รับการพิจารณาโดยแพทย์ด้านโรคติดเชื้อก่อน)

ยาสูตรยาฮาร์ทที่ไม่แนะนำให้เลือกใช้

ยาต้านรีโทรไวรัสบางชนิดจะไม่เลือกใช้ร่วมกันในสูตรฮาร์ท (HAART) เนื่องจากมีประสิทธิภาพต่ำในการลดปริมาณไวรัสในกระแสเลือด และอาจเกิดอาการไม่พึงประสงค์(ผลข้างเคียง) หรือพิษจากยา หรือเกิดปฏิกิริยาระหว่างยา ซึ่งจะส่งผลต่อการรักษาและความปลอดภัยในการใช้ยาสูตรดังกล่าว จึงไม่แนะนำให้เลือกใช้ยาต้านรีโทรไวรัสดังต่อไปนี้ร่วมกันในสูตรของยาฮาร์ททุกกรณี

นอกจากนี้ยังมียาต้านรีโทรไวรัสบางชนิด ไม่แนะนำให้ใช้ในสูตรยาฮาร์ท (HAART) สำหรับเริ่มต้นการรักษาด้วยยาต้านรีโทรไวรัส สำหรับผู้ป่วยซึ่งไม่เคยได้รับยาต้านเชื้อเอชไอวีมาก่อน เนื่องด้วยเหตุผลด้านประสิทธิภาพในการยับยั้งการจากเจริญเติบโดของเชื้อไวรัสเอชไอวี หรือมีข้อจำกัดจากผลการศึกษาทางคลินิกด้านประสิทธิภาพของการใช้ยาสูตรดังกล่าวในผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวี

วิธีรับประทานยา และกรณีลืมรับประทานยาสูตรฮาร์ท

ผู้ป่วยเอชไอวี จำเป็นต้องรับประทานยาต้านรีโทรไวรัสในสูตรฮาร์ท (HAART) ให้ตรงเวลาอย่างเคร่งครัด จำเป็นต้องรับประทานยาให้ตรงเวลาตามคำแนะนำของแพทย์

ความถี่ในการรับประทานยาสูตรฮาร์ท คือ วันละ 1 ครั้ง และ วันละ 2 ครั้ง กรณีรับประทานยาวันละ 1 ครั้ง แนะนำให้รับประทานยาในเวลาเดียวกันของทุกวัน กรณีรับประทานยาวันละ 2 ครั้ง แนะนำให้รับประทานยาห่างกัน 12 ชั่วโมงอย่างเคร่งครัด

กรณีลืมรับประทานยา โดยมีวิธีการรับประทานยาเพียงวันละ 1 ครั้ง ให้รับประทานยาทันทีที่นึกขึ้นได้ แต่หากใกล้กับเวลาที่ต้องรับประทานยามื้อถัดไป(วันถัดไป) ให้รอรับประทานยามื้อถัดไปเลย โดยไม่ต้องเพิ่มขนาดยาเป็น 2 เท่า

กรณีลืมรับประทานยาและมีวิธีการรับประทานยาวันละ 2 ครั้ง ให้รับประทานยาทันทีที่นึกขึ้นได้ (หากห่างไม่เกิน 6 ชั่วโมง จากเวลารับประทานปกติ) แต่หากนึกขึ้นได้ในช่วงใกล้กับเวลาที่ต้องรับประทานยามื้อถัดไป (เกินกว่า 6 ชั่วโมงจากเวลารับประทานยาปกติ) ให้รับประทานยามื้อถัดไปในขนาดยาปกติ ข้ามมื้อยาที่ลืมรับประทานไป จากนั้นรับประทานยา ในขนาดปกติต่อไป (ไม่ต้องเพิ่มขนาดยาเป็น 2 เท่า หรือนำยามื้อที่ลืมไปมารับประทานด้วย) และรับประทานยาในมื้อถัดๆไปในขนาดยาปกติ

ผู้ป่วยควรตระหนักว่า การกินยาไม่สม่ำเสมอ จะทำให้ระดับยาในเลือดอยู่ในระดับสูงบ้างต่ำบ้าง ซึ่งช่วงที่ระดับยามีขนาดต่ำก็จะเป็นเหมือนการกระตุ้นให้เชื้อไวรัสเกิดการกลายพันธุ์ และเป็นสาเหตุของการดื้อยาในเวลาต่อม

เมื่อมีการสั่งยาสูตรฮาร์ทควรแจ้งแพทย์/พยาบาล และเภสัชกรอย่างไร?

เมื่อมีการสั่งยาสูตรฮาร์ทควรแจ้งแพทย์/พยาบาลและเภสัชกร ดังนี้ เช่น

ยาสูตรฮาร์ทมีปฏิกิริยาระหว่างยากับยาตัวอื่นอย่างไร?

ยาต้านไวรัสเอชไอวี/ยาต้านรีโทรไวรัสทีรวมยาสูตร HAART โดยเฉพาะกลุ่ม NNRTIs และ PIs จะถูกเมตาบอลิซึม(Metabolism)ที่ตับด้วยเอ็นไซม์ Cytochrome P450 (CYP450) โดยเฉพาะ CYP3A4 isoenzyme ดังนั้นจะมีปฏิกิริยาระหว่างยากับยาหลายชนิด การสั่งยาต้านรีโทรไวรัสให้กับผู้ติดเชื้อเอชไอวีจึงต้องมีความระมัดระวังเพราะเมื่อเกิดปฏิกิริยาระหว่างยาแล้ว ในบางครั้งอาจจะทำให้เกิดอาการรุนแรงมากจนถึงเสียชีวิตได้ และในทางตรงข้าม ยาบางชนิดอาจทำให้ระดับยาต้านรีโทรไวรัสลดลง ส่งผลให้เกิดการรักษาล้มเหลวได้ นอกจากนี้ควรจะให้คำแนะนำผู้ป่วยด้วยว่า ยาอื่นๆชนิดใดควรจะใช้ด้วยความระมัดระวัง ยาอื่นๆชนิดใดไม่ควรใช้ด้วยกัน หรือถ้าไม่แน่ใจควรปรึกษาแพทย์ เภสัชกร หรือผู้ที่ดูแลรักษาก่อนจะใช้ยาอื่นๆ และก่อนที่จะมีการสั่งยาใหม่ชนิดใดๆ ก็ตามให้กับผู้ติดเชื้อเอชไอวีควรมีการตรวจสอบปฏิกิริยาระหว่างยาก่อนเสมอ

ปฏิกิริยาระหว่างยา เป็นได้ทั้งปฏิกิริยาระหว่างยาต้านรีโทรไวรัสด้วยกันเอง และระหว่างยาต้านรีโทรไวรัสกับยาประเภทอื่น ยากลุ่ม PIs เกือบทั้งหมดจะถูกเมตาบอลิซึมโดย CYP450 และบางชนิดจะผ่านทาง P-glycoprotein(Protein ที่เกี่ยวข้องกับการทำลายยา) ส่วนยากลุ่มเอ็นอาร์ทีไอ ( NRTIs) จะไม่ผ่าน CYP450 ที่ตับ แต่ก็มีรายงานปฏิกิริยาระหว่างยา เช่น ระดับยา ddI สูงขึ้นและเกิดผลข้างเคียงมากขึ้นเมื่อให้ยานี้ร่วมกับยา Hydroxyurea, Ribavirin หรือ TDF

ยาที่จะเกิดปฏิกิริยาระหว่างยาโดยการผ่านขบวนการขจัดยาออกจากร่างกาย (Metabolism) นี้แบ่งได้เป็น 3 รูปแบบ คือ

1. การใช้ยาสูตรฮาร์ทร่วมกับยาที่สามารถกระตุ้นการทำงานเอนไซม์ Cytochrome P450 (CYP450) หรือ CYP inducer ส่งผลทำให้ระดับของยาอีกชนิดที่ต้องถูกขจัดที่ตับโดยเอนไซม์ CYP450 มากขึ้น เช่นยา ไรแฟมพิซิน (Rifampicin: ยาต้านวัณโรค) เป็น CYP inducer สามารถลดระดับยาสูตรฮาร์ทกลุ่มเอ็นเอ็นอาร์ทีไอ ( NNRTIs) และ กลุ่มโปรติเอส อินฮิบิเตอร์ (PIs) ทุกชนิด ทำให้มีโอกาสเกิดการรักษาด้วยยากลุ่มฮาร์ทล้มเหลวได้ แต่ Rifampicin จะมีผลต่อยาเอฟฟาไวเร็นซ์ น้อยที่สุด ดังนั้นควรเลือกใช้ยาเอฟฟาไวเร็นซ์ เป็นยาชนิดแรกหากต้องใช้ร่วมกัน ส่วนยากลุ่มโปรติเอส อินฮิบิเตอร์ (PIs) ยังไม่แนะนำให้ใช้

2. การใช้ยาสูตรฮาร์ทร่วมกับยาที่สามารถยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ Cytochrome P450 (CYP450) หรือCYP inhibitor ยาที่เป็น CYP inhibitor จะทำให้ CYP450 ทำงานได้ลดลง ทำให้ระดับของยาอีกชนิดที่ใช้ร่วมกันที่ถูกขจัดที่ตับโดย CYP450 มีระดับสูงขึ้น เช่น ริโทรนาเวียร์ (Ritonavir, RTV) เป็น CYP inhibitor ทำให้ระดับยากลุ่ม PIs ชนิดอื่นสูงขึ้น จึงได้ใช้ประโยชน์ทางเภสัชวิทยานี้มาใช้ในทางคลินิกคือ การใช้เพิ่มระดับยากลุ่ม PIs เมื่อให้ร่วมกันหรือที่เรียกว่า “Boosted PIs”

3. การใช้ยาสูตรฮาร์ที่มีส่วนประกอบของยาที่เป็นได้ทั้ง CYP inducer และ CYP inhibitor เช่น เนวิราปีน (Nevirapine, NVP) ที่เป็นได้ทั้งสารตั้งต้น(Substrate) ของ CYP450 และตัวมันเองยังเป็น CYP inducer ได้ด้วย จึงมีคำแนะนำการใช้เช่นเดียวกับในข้อ 1และข้อ2

ปฏิกิริยาระหว่างยาที่มีความรุนแรงและมีความสำคัญทางคลินิกที่สำคัญ

ปฏิกิริยาระหว่างยาที่มีความรุนแรงและมีความสำคัญทางคลินิก ที่สำคัญ ที่พบได้ในการใช้ยากลุ่มHAART แบ่งเป็น 6 กลุ่มอาการ/กลุ่มปฏิกิริยา/ภาวะ ดังต่อไปนี้

1. ภาวะเออโกติซึม/เออร์โกทิซึม (Ergotism): อาการของภาวะนี้ เช่น คลื่นไส้ อาเจียนรุนแรง อ่อนเพลีย หน้ามืด ความดันโลหิตต่ำ ชาหรือปวดที่แขนขา (โดยเฉพาะขา) อาจจะมีอาการเขียวคล้ำ(Cyanosis) และเกิดเนื้อเน่าตาย (Gangrene)ได้ บางรายมีอาการชัก ไม่รู้สึกตัว เป็นภาวะที่มีหลอดเลือดส่วนปลาย(ส่วนแขน ขา)หดตัว (Peripheral vascular vasoconstriction) ภาวะนี้เกิดได้จากการใช้ยากลุ่ม Ergot derivative เช่น Ergotamine ซึ่งเป็นยาที่รักษาปวดศีรษะไมเกรน การใช้ยากลุ่มนี้ในขนาดสูงจะทำให้เกิดหลอดเลือดส่วนปลายตามที่ต่างๆหดตัวอย่างรุนแรง เช่น ที่แขนหรือขา ทำให้เกิดการขาดเลือด (Ischemia) ได้ หรือถ้าเป็นที่สมองก็ทำให้ชักหรือเกิดอัมพาตได้

ยากลุ่ม Ergot นี้จะผ่าน CYP450 ที่ตับ ดังนั้นยาที่มีผลเป็น CYP inhibitor ก็จะไปเพิ่มระดับ Ergot อย่างรวดเร็ว เช่น ยาคาลิโทรมัยซิน (Clarithromycin: ยาฆ่าเชื้อแบคทีเรีย), ยาคีโตโคนาโซล (Ketoconazole: ยาฆ่าเชื้อรา), ยากลุ่มเอ็นเอ็นอาร์ทีไอ (NNRTIs) โดยเฉพาะ เอฟฟาไวเรนซ์ (Efavirenz, EFV) และยากลุ่ม PIs โดยเฉพาะราลทิกราเวียร์ (Raltigravir, RTV)

ผู้ที่กินยาต้านรีโทรไวรัสกลุ่มโปรติเอส อินฮิบิเตอร์ (PIs) และ เอฟฟาไวเร็นซ์ จึงห้ามกินยากลุ่ม Ergotamine/Ergot โดยเด็ดขาด แม้เพียงเม็ดเดียวก็เกิดภาวะ Ergotism ได้ การรักษาภาวะ Ergotism ในรายที่เป็นรุนแรง แพทย์จะให้ยาที่ขยาหลอดเลือด (Vasodilator drug) เช่นยา Nifedipine

2. ภาวะทอสาด เดอ ปัว (Torsades de Pointes): เป็นภาวะที่หัวใจเต้นผิดจังหวะโดยเกิดกับหัวใจห้องล่าง (Ventricular arrhythmia)ที่ทำให้เสียชีวิตอย่างกะทันหันได้ ยาต้านรีโทรไวรัสกลุ่มโปรติเอส อินฮิบิเตอร์ (PIs) หลายชนิด เช่น อะทาซานาเวียร์ (Atazanavir, ATV) ในขนาดระดับยาสูง มีรายงานอาจทำให้ภาวะนี้ได้ ข้อควรระวังคือไม่ควรใช้ยาHAARTกลุ่มที่เป็น CYP inhibitor โดยเฉพาะสูตรยาที่มียาริโทรนาเวียร์ (Ritonavir, RTV) ร่วมกับยาอื่นๆที่มีโอกาสก่อความผิดปกของการเต้นของหัวใจสูง หรือที่ก่อให้เกิดหัวใจเต้นผิดจังหวะ เช่นยา แอสทิมีโซล (Astemizole: ยาแก้แพ้), เทอร์ฟีนีดีน(Terfenadine: ยาแก้แพ้), ซิสซาพาย(Cisapide: ยากระตุ้นการเคลื่อนไหวของกระเพาะอาหารและลำไส้), พิโมซายด์ (Pimozide: ยารักษาโรคทางจิตเวช) และยาลดความดันโลหิตที่ยับยั้งการหลั่งแคลเซียม เช่น ดิวไทอะเซม (Diltiazem: ยาลดความดัน) รวมถึงยากลุ่มที่รักษาภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ เช่น ฟลีเคนนายด์ (Flecainide), โพรพาฟีโนน (Propafenone), อะมิโอดาโลน (Amiodarone), ควินิดีรน(Quinidine) เป็นต้น

3. ภาวะแลบโดไมโอไลซิส/กล้ามเนื้อลายสลาย(Rhabdomyolysis): เป็นภาวะที่มีการสลายตัวของกล้ามเนื้อลายและมีการปล่อยสารต่างๆ ที่อยู่ในเซลล์เข้าสู่กระแสเลือด ภาวะนี้อาจรุนแรงจนทำให้เกิดภาวะไตวายเฉียบพลันได้ ดังนั้นไม่ควรใช้ยากลุ่มที่เป็น CYP inhibitor โดยเฉพาะการให้ยาริโทรนาเวียร์ร่วมกับยาอื่นๆที่มีโอกาสเกิดภาวะนี้สูงที่ใช้บ่อยในผู้ติดเชื้อเอชไอวี คือยาลดไขมันกลุ่มสะตาติน (Statins) เช่น ซิมวาสสะตาติน (Simvastatin) ส่วนยาลดไขมันที่มีปฏิกิริยาระหว่างยาน้อยกว่าคือยา พราวาสสะตาติน (Pravastatin) หรือ โลซูวาสสะตาติน (Rosuvastatin)

นอกจากนี้ไม่ควรให้ยากลุ่มไฟเบรต (Fibrate) ร่วมกับยากลุ่มสะตาตินในขณะได้รับการรักษาด้วยยาต้านรีโทรไวรัส เพราะจะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดการสลายตัวของกล้ามเนื้อลาย หากมีความจำเป็นต้องใช้ยาทั้ง 2 กลุ่มนี้ร่วมกันแนะนำให้เลือกยากลุ่มสะตาตินเป็นยา พาวาสสะตาติน (Pravastatin) หรือ โลซูวาสสะตาติน (Rosuvastatin) และเลือกใช้ยากลุ่มไฟเบรตในกลุ่มFenofibrate แทน เช่น เจมไฟโบรซิล (Gemfibrozil)

4. ภาวะความดันโลหิตต่ำ (Symptomatic hypotension): โดยจะมีอาการ เช่น หน้ามืด หรือวิงเวียน โดยไม่ควรใช้ยากลุ่มที่เป็น CYP inhibitor โดยเฉพาะยาริโทรนาเวียร์ (Ritonavir) ร่วมกับยาลดความดันโลหิตกลุ่ม Dihydropyridine, Calcium channel blockers เช่น เฟโรดิปีน (Felodipine), ไนเฟดดิปีน (Nifedipine), แอมโลดิปีน (Amlodipine) หรือยาลดความดันกลุ่ม Beta-blocker เพราะจะทำให้ยาลดความดันโลหิตเหล่านี้มีระดับยาในเลือดสูงขึ้น และเกิดความดันโลหิตต่ำที่มีอาการตามมาได้

ส่วนยาอื่นที่ทำให้เกิดอาการนี้ได้คือยา ซิเดเนอร์ฟิว(Sidenafil) หรือยา ไวอะกร้า (Viagra) ถ้าจำเป็นต้องใช้ยาซิเดเนอร์ฟิวร่วมกับยาต้านรีโทรไวรัสกลุ่ม boosted PIs โดยเฉพาะ LPV/r ที่จะเพิ่มระดับยา Sidenafil ถึง 11 เท่า ต้องใช้ด้วยความระวังอย่างมากและเมื่อจำเป็นจริงๆเท่านั้น และห้ามใช้ยาซิเดเนอร์ฟิว ร่วมกัยากลุ่มไนเตรต (Nitrate) เพราะจะยิ่งทำให้เกิดหลอดเลือดยายตัวอย่างมาก เป็นผลให้ความดันโลหิตลดลงมาก หรือเกิดกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดเฉียบพลัน เป็นผลทำให้เสียชีวิตได้

5. ภาวะง่วงซึมมากผิดปกติ (Excessive sedative): เกิดจากการได้ยากลุ่ม เบนโซไดอะซีปีน (Benzodiazepines) เช่น ไมด้าโซแลม (Midazolam), ไตรอะโซแลม (Triazolam), ไดอะซีแปม(Diazepam) ร่วมกับยาต้านรีโทรไวรัส เพราะจะทำให้ยากลุ่มเบนโซไดอะซีปีนนี้มีระดับยาในเลือดสูงขึ้น และเกิดภาวะง่วงซึมมากเกินไป โดยเฉพาะผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่มีปัญหาโรคตับด้วย ถ้าจำเป็นต้องใช้ยานอนหลับในผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านรีโทรไวรัสให้ใช้ยา Lorazepam แทนเพราะยาไม่ผ่าน CYP450

6. Cushing’s syndrome: มีรายงานการเกิด Cushing’s syndrome และต่อมหมวกไตทำงานไม่เพียงพอ (Adrenal insufficiency) เมื่อให้ยาต้านรีโทรไวรัสที่มียาริโทรนาเวียร์ ร่วมกับยาพ่นฟูติคาโซน (Fluticasone/ยาสเตียรอยด์) เนื่องจากยา ริโทรนาเวียร์ซึ่งเป็น CYP inhibitor จะทำให้ระดับยากลุ่มสเตียรอยด์ซึ่งเมตาบอลิซึมผ่านทาง CYP450 สูงขึ้น เนื่องจากเกิดการยังยั้งการขจัดยากลุ่มสเตียรอยด์นี้ออกจากร่างกาย

การเก็บรักษายาสูตรฮาร์ทควรทำอย่างไร?

แนะนำเก็บยาสูตรฮาร์ทที่อุณหภูมิห้อง ไม่เก็บยาในที่อุณหภูมิสูงเกินกว่า 30 องศาเซลเซียส(Celsius) หรือเก็บยาในห้องที่ร้อนจัดหรือมีความชื้นมาก เช่น ห้องที่ถูกแสงแดดส่องถึงทั้งวัน ในรถยนต์ ห้องครัว หรือห้องน้ำ นอกจากนี้ยังควรเก็บยาในภาชนะบรรจุเดิม เก็บยาให้พ้นมือเด็กและสัตว์เลี้ยง เก็บยาให้พ้นจากแสงแดด หรือบริเวณที่มีแสงสว่างส่องถึงตัวยาตลอดเวลา ทั้งนี้เพื่อรักษาคุณภาพของยาให้มีประสิทธิภาพตลอดถึงวันสิ้นอายุของยา หากยาเกิดการเปลี่ยนแปลงลักษณะทางกายภาพ เช่น สี, ลักษณะเม็ดยา ควรทิ้งยาไป

ตารางแสดงยาต้านรีโทรไวรัสที่กำนดในบัญชียาหลักแห่งชาติไทยปี พ.ศ. 2558 และอาการไม่พึงประสงค์จากยา

ตารางแสดงยาต้านรีโทรไวรัสที่กำหนดในบัญชียาหลักแห่งชาติไทยปี พ.ศ. 2558 และอาการไม่พึงประสงค์(ผลข้างเคียง)จากยาเหล่านั้น

บรรณานุกรม

  1. Lacy CF. Amstrong LL, Goldman MP, Lance LL. Drug Information Handbook. 20th ed. Ohio: Lexi-Comp; 2011-12.
  2. Micromedex Healthcare Series, Thomson Micromedex, Greenwood Village, Colorado
  3. Panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infectedadults and adolescent.Department of Health and Human Services. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. [2016,Nov19]
  4. กรมควบคุมโรค สำนักโรคเอดส์ วัณโรค และโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์. แนวทางการตรวจรักษาและป้องกันการติดเชื้อเอชไอวีประเทศไทย ปี 2557. โรงพิมพ์ชุมนุมสหกรณ์การเกษตรแห่งประเทศไทยจำกัด. 2557
  5. ชาญกิจ พุฒิเลอพงศ์. Anti-retroviral drug induced disorder: basic and practical issue for patient management. Advanced in Adverse Drug Reactions: Common Drug-induced Organ Disorder. สมาคมเภสัชกรรมโรงพยาบาล (ประเทศไทย)
  6. ชาญกิจ พุฒิเลอพงศ์. Update on Guidelines for the use of antiretoviral agents in HIV-1-infected Adults and Adolescents in 2015. ใน: ชาญกิจ พุฒิเลอพงศ์, ณัฏฐดา อารีเปี่ยม และ แสง อุษยาพร, บรรณาธิการ. Pharmacotherapy in infectious disease VII. กรุงเทพมหานคร. สำนักพิมพ์แห่งจุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย. 2558, หน้า 158-197.


สมาชิกที่ใช้งานอยู่ขณะนี้ คน
Frame Bottom