โรคถุงน้ำดี หรือ โรคของถุงน้ำดี (Gallbladder disease)
- โดย ศาสตราจารย์เกียรติคุณ แพทย์หญิง พวงทอง ไกรพิบูลย์
- 17 ตุลาคม 2562
- Tweet
- บทนำ:คือโรคอะไร? พบบ่อยไหม?
- ถุงน้ำดีเป็นโรคอะไรได้บ้าง? สาเหตุจากอะไร?
- ใครมีปัจจัยเสี่ยงเกิดโรคของถุงน้ำดี?
- โรคของถุงน้ำดีมีอาการอย่างไร?
- ควรพบแพทย์เมื่อไร?
- แพทย์วินิจฉัยโรคของถุงน้ำดีได้อย่างไร?
- มีแนวทางรักษาโรคของถุงน้ำดีอย่างไร?
- โรคถุงน้ำดีมีผลข้างเคียงไหม?
- โรคของถุงน้ำดีรุนแรงไหม?
- ดูแลตนเองอย่างไร? พบแพทย์ก่อนนัดเมื่อไหร่?
- มีการตรวจคัดกรองโรคของถุงน้ำดีไหม?
- ป้องกันโรคของถุงน้ำดีได้อย่างไร?
- บรรณานุกรม
- กายวิภาคตับและระบบทางเดินน้ำดี (Hepatobiliary system)
- ถุงน้ำดีอักเสบ (Cholecystitis)
- นิ่วในถุงน้ำดี นิ่วถุงน้ำดี (Gallstone)
- มะเร็งถุงน้ำดี (Gallbladder Cancer)
- ติ่งเนื้อถุงน้ำดี (Gallbladder polyp)
- ท่อน้ำดีอักเสบ (Cholangitis)
- โรคทางเดินอาหาร โรคระบบทางเดินอาหาร (Digestive disease)
- อาหารไม่ย่อย ธาตุพิการ (Indigestion)
บทนำ: คือโรคอะไร? พบบ่อยไหม?
โรคถุงน้ำดี หรือ โรคของถุงน้ำดี(Gallbladder disease) คือ โรค/ภาวะผิดปกติต่างๆที่เกิดขึ้นกับถุงน้ำดีจนส่งผลให้ถุงน้ำดีเกิดอาการการผิดปกติต่างๆ เช่น การอักเสบเฉียบพลัน การอักเสบเรื้อรัง การเกิด นิ่วในถุงน้ำดี, ติ่งเนื้อถุงน้ำดี, เนื้องอกมะเร็งถุงน้ำดี
โรคของถุงน้ำดี มีหลากหลายโรคเช่นเดียวกับโรคของอวัยวะต่างๆ บางชนิด/บางสาเหตุพบบ่อย บางชนิดพบปานกลาง บางชนิดพบน้อยมาก
โรคถุงน้ำดี พบทุกอายุ ตั้งแต่เด็กแรกเกิด(พบน้อยมากๆ มักเป็นความผิดปกติแต่กำเนิด หรือทางพันธุกรรม) จนถึงผู้สูงอายุ แต่ทั่วไป เป็นโรคของผู้ใหญ่ มักพบในคนอายุ 40-50 ปีขึ้นไป พบทุกเพศ แต่บางโรคพบในผู้หญิงสูงกว่าในผู้ชาย เช่น นิ่วในถุงน้ำดี ทั้งนี้ ยังไม่มีรายงานสถิติเกิดโรคถุงน้ำดีอย่างแน่ชัด ทั่วไปมักแยกรายงานเป็นแต่ละโรคย่อย/แต่ละสาเหตุ
ถุงน้ำดี(Gallbladder) เป็นอวัยวะไม่สำคัญต่อการมีชีวิต(Non vital organ) จึงสามารถผ่าตัดออกได้ เป็นอวัยวะที่มีลักษณะเป็นถุงที่ยืดหดได้ รูปร่างคล้ายลูกแพร์ มีขนาดได้หลากหลาย ขึ้นกับ รูปร่าง ขนาดร่างกาย และเพศ ของแต่ละคน ทั่วไป ยาวประมาณ 7-10เซนติเมตร(ซม.) กว้างประมาณ 4 ซม. สามารถเก็บกักน้ำดีได้ ประมาณ 30- 60 มิลลิลิตร ปลายถุงน้ำดีจะต่อกับท่อนำส่งน้ำดีจากตับ(Cystic duct) เพื่อนำน้ำดีมาเก็บกักไว้ในถุงน้ำดี และท่อน้ำดีรวม(Common bile duct) ที่นำส่งน้ำดีจากถุงน้ำดีสู่ลำไส้เล็ก
ทั่วไป มีถุงน้ำดีเพียงถุงเดียว แต่มีรายงานที่พบน้อยมากๆ ที่เป็นโรคแต่กำเนิด ที่พบถุงน้ำดีได้ 2-3ถุง
ถุงน้ำดี มีหน้าที่เก็บกักน้ำดีจากตับและทำให้น้ำดีมีประสิทธิภาพสูงขึ้นโดยการทำให้น้ำดีมีความเข็มข้นสูงขึ้น ซึ่งน้ำดี ประกอบด้วยเอนไซม์ย่อยอาหารในลำสำไส้เล็ก ที่สำคัญคือ เอนไซม์ย่อยไขมัน ซึ่งเมื่อมีอาหารเข้าสู่ลำไส้เล็กจะกระตุ้นให้ลำไส้เล็กหลั่งฮอร์โมนที่กระตุ้นการทำงานของถุงน้ำดีเพื่อให้ถุงน้ำดีบีบตัว ขับน้ำดีที่เข้มข้นนั้นออกมาช่วยย่อยอาหาร
อนึ่ง :
- Gallbladder มีรากศัพท์จากภาษาลาติน โดย Gall หมายถึงน้ำดี(Bile) และ Bladder หมายถึง ถุง
- ชื่ออื่นของโรคถุงน้ำดี ได้แก่ Gallbladder problem, Gallbladder disorder
ถุงน้ำดีเป็นโรคอะไรได้บ้าง? มีสาเหตุจากอะไร?
โรคถุงน้ำดี มีได้หลากหลายโรคเช่นเดียวกับโรคของอวัยวะต่างๆทั่วร่างกาย ที่พบได้ เช่น
ก. นิ่วในถุงน้ำดี: เป็นโรคพบบ่อยที่สุดของโรคถุงน้ำดี เป็นโรคของผู้ใหญ่ พบในผู้หญิงบ่อยกว่าในผู้ชาย (แนะนำอ่านรายละเอียดเพิ่มเติมในเว็บ haamor.com บทความเรื่อง นิ่วในถุงน้ำดี)
ข. ถุงน้ำดีอักเสบ: เป็นโรคพบบ่อยรองลงมา มักเกิดจากถุงน้ำดีอักเสบติดเชื้อแบคทีเรีย เป็นโรคของผู้ใหญ่ และมักมีความสัมพันธ์กับโรคนิ่วในถุงน้ำดี (แนะนำอ่านรายละเอียดเพิ่มเติมในเว็บ haamor.com บทความเรื่อง ถุงน้ำดีอักเสบ)
ค. Functional gallbladder disorder หรือ Biliary dyskinesia หรือ Gallbladder dyskinesis: เป็นโรคพบได้เรื่อยๆในเด็กโต และ ในผู้ใหญ่(พบน้อยกว่าในเด็กโต) เป็นโรคยังไม่ทราบสาเหตุชัดเจน แต่พบว่า ถุงน้ำดีมีการบีบตัวที่ไม่ดี ไม่ตอบสนองต่อฮอร์โมนที่กระตุ้นให้มันบีบตัว จึงส่งผลให้ลำไส้เล็กขาดน้ำย่อยอาหารจากน้ำดี จึงไม่สามารถย่อยและดูดซึมอาหารไขมันได้ ทั้งนี้อาจพบมีการอักเสบเรื้อรังของผนังถุงน้ำดีได้ แต่ไม่พบนิ่วในถุงน้ำดี ซึ่งการรักษาโรคนี้ มักเป็นการผ่าตัดถุงน้ำดี ที่ปัจจุบันนิยมผ่าตัดผ่านกล้อง
ง. ติ่งเนื้อถุงน้ำดี: เป็นโรคยังไม่ทราบสาเหตุเกิด เป็นโรคของผู้ใหญ่ ทั้งผู้หญิงและผู้ชาย (แนะนำอ่านรายละเอียดเพิ่มเติมในเว็บ haamor.com บทความเรื่อง ติ่งเนื้อถุงน้ำดี)
จ. เนื้องอกถุงน้ำดี: เป็นโรคพบน้อยมากๆ มักเป็นเพียงรายงานผู้ป่วย การรักษามักเป็นการผ่าตัดถุงน้ำดี
ฉ. มะเร็งถุงน้ำดี: เป็นโรคพบบน้อย เป็นโรคของผู้ใหญ่ การรักษาคือ การผ่าตัดถุงน้ำดี และอาจร่วมกับยาเคมีบำบัด และ/หรือรังสีรักษา (แนะนำอ่านรายละเอียดเพิ่มเติมในเว็บ haamor.com บทความเรื่อง มะเร็งถุงน้ำดี)
ใครมีปัจจัยเสี่ยงเกิดโรคของถุงน้ำดี?
ผู้มีปัจจัยเสี่ยงเกิดโรคของถุงน้ำดี ทั่วไปมักเป็นปัจจัยเสี่ยงในการเกิดนิ่วถุงน้ำดี ส่วนสาเหตุอื่นๆ ยังไม่มีรายงานการศึกษาพบปัจจัยเสี่ยงเพราะส่วนใหญ่เป็นโรคพบน้อยที่รวมถึงปัจจัยเสี่ยงในการเกิดมะเร็งถุงน้ำดีด้วย
ทั้งนี้ ปัจจัยเสี่ยงเกิดนิ่วในถุงน้ำดี ได้แก่
- เพศหญิง : เพราะฮอร์โมนเพศหญิงจะกระตุ้นให้ผนังถุงน้ำดีคลายตัว น้ำดีจึงกักคั่งในถุงน้ำดีได้นาน ส่งผลให้เพิ่มโอกาสตกตะกอนของสารต่างๆในน้ำดี โดยเฉพาะคอเลสเตอรอล ตะกอนของสารเหล่านั้นจึงจับตัวกันเกิดเป็นนิ่วฯได้ง่าย
- การใช้ยาคุมกำเนิดต่อเนื่อง ซึ่งเหตุผลเดียวกับในเรื่องเพศ เพราะยาคุมกำเนิดจะเป็นยาฮอร์โมนเพศหญิง
- โรคอ้วน และน้ำหนักตัวเกิน: เพราะผู้ป่วยโรคนี้มักมีไขมันในเลือดสูง ส่งผลให้ไขมัน/คอเลสเตอรอลในน้ำดีสูงขึ้น จึงมีโอกาสตกตะกอนในถุงน้ำดีจนเกิดเป็นก้อนนิ่วได้สูงขึ้น
- ผู้ป่วยกลุ่มอาการเมตาโบลิก เพราะผู้ป่วยกลุ่มนี้ มักมีโรคไขมันในเลือดสูง
โรคของถุงน้ำดีมีอาการอย่างไร?
อาการของโรคถุงน้ำดีทุกสาเหตุ มีอาการคล้ายคลึงกัน และยังคล้ายคลึงกับอาการของ โรคตับ, โรคท่อน้ำดีอักเสบ, และ โรคตับอ่อน ซึ่งอาการที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่
- ปวดท้อง: มักปวดในตำแหน่งของถุงน้ำดี คือ ช่องท้องด้านขวาตอนบน อาจเป็นการปวดรุนแรงเฉียบพลันกรณีโรคเกิดอย่างเฉียบพลัน หรือปวดท้องเรื้อรังกรณีเป็นโรคถุงน้ำดีเรื้อรัง ซึ่งอาการปวดของโรคถุงน้ำดี มักเป็นการปวดแบบปวดบีบ
นอกจากนั้น อาการอื่นๆที่อาจพบได้แตกต่างกันในแต่ละสาเหตุ/ผู้ป่วย เช่น
- ถ้าโรคเป็นชนิดไม่รุนแรง หรือรอยโรคขนาดเล็ก ผู้ป่วยมักไม่มีอาการ แต่เป็นการตรวจพบโดยบังเอิญจากการตรวจภาพตับเพื่อวินิจฉัยโรคของตับ เช่น นิ่วในถุงน้ำดี หรือ ติ่งเนื้อถุงน้ำดี
- คลื่นไส้ อาจร่วมกับ อาเจียน
- อ่อนเพลีย
- ท้องอืด ท้องเฟ้อ อาหารไม่ย่อย
- กรณีเป็นการอักเสบติดเชื้อ มักมีไข้ มีได้ทั้งไข้สูง หรือไข้ต่ำ อาจร่วมกับอาการหนาวสั่น
- กรณีเป็นมาก อาจมี ตัวเหลืองตาเหลือง ซึ่งจะส่งผลให้ปัสสาวะมีสีเหลืองเข็มมาก และอุจจาระสีซีด
- มีอาการคันตามตัวโดยไม่มีผื่น กรณีมีตัวเหลืองตาเหลือง
- อาจมี ท้องเสีย หรือท้องผูก
- อาจคลำได้ก้อนเนื้อผิดปกติที่ช่องท้องด้านขวาตอนบน กรณีมี ถุงน้ำดีโต ซึ่งก้อนนี้อาจคลำแล้วเจ็บหรือไม่ก็ได้
ควรพบแพทย์เมื่อไร?
เมื่อมีอาการดังกล่าวใน’หัวข้ออาการฯ’ ควรรีบพบแพทย์/มาโรงพยาบาล หลังการดูแลตนเองแล้วอาการไม่ดีขึ้น หรือ อาการเลวลง หรือมีอาการเหล่านั้นเกิดซ้ำๆ บ่อยๆ ต่อเนื่อง
แพทย์วินิจฉัยโรคของถุงน้ำดีได้อย่างไร?
แพทย์วินิจฉัยโรคถุงน้ำดี ได้จาก
- การซักถามประวัติทางการแพทย์ของผู้ป่วย ที่สำคัญ เช่น ประวัติอาการ โรคประจำตัว น้ำหนักตัว อายุ และเพศผู้ป่วย
- การตรวจร่างกายที่รวมถึง การตรวจคลำช่องท้อง โดยเฉพาะตำแหน่งช่องท้องขวาตอนบน เพื่อคลำว่ามี ถุงน้ำดีโต ก้อนเนื้อ และ/หรือ อาการเจ็บ/ปวดตำแหน่งไหน ใช่ถุงน้ำดีหรือไม่
- การตรวจเลือดเพื่อช่วยประกอบการวินิจฉัยหาสาเหตุ เช่น
- ซีบีซี/CBC ดูว่ามีการอักเสบของร่างกาย/ถุงน้ำดีหรือไม่
- ดูค่าเอนไซม์การทำงานของตับในเลือด เพราะโรคของถุงน้ำดีมักมีความผิดปกติของตับร่วมด้วย และโดยเฉพาะเพื่อดูค่า สารสำคัญที่เกี่ยวข้องกับน้ำดี คือ บิลิรูบิน(Bilirubin)
- การตรวจภาพ ช่องท้อง, ตับ,และถุงน้ำดีด้วย เอกซเรย์ อัลตราซาวด์ และ/หรือ เอกซเรย์คอมพิวเตอร์ /ซีทีสแกน
- บางครั้งอาจมีการตรวจเทคนิคเฉพาะสำหรับโรคระบบทางเดินน้ำดี ซึ่งจะขึ้นกับดุลพินิจของแพทย์เป็นกรณีแต่ละผู้ป่วย เช่น
- การตรวจที่เรียกว่า ERCP (Endoscopic retrograde chloangiopancreatography) คือ การตรวจและรักษาด้วยการส่องกล้องตรวจระบบทางเดินน้ำดี โดยผ่านกล้อง/สายตรวจผ่านทางปาก เข้าสู่ หลอดอาหาร กระเพาะอาหาร รูเปิดท่อน้ำดีในลำไส้เล็ก เข้าสู่ระบบทางเดินน้ำดี
- ทั่วไป มักไม่มีการตัดชิ้นเนื้อจากถุงน้ำดีเพื่อการวินิจฉัยทางพยาธิวิทยา เพราะมีผลข้างเคียงที่อันตราย คือ ถุงน้ำดีทะลุ ที่จะส่งผลให้เกิดการอักเสบรุนแรงของช่องท้อง และ เยื่อบุช่องท้อง
มีแนวทางรักษาโรคของถุงน้ำดีอย่างไร?
แนวทางการรักษาโรคถุงน้ำดี คือ การรักษาสาเหตุ และร่วมกับการรักษาตามอาการ
ก. การรักษาสาเหตุ: ซึ่งการรักษามีหลายวิธี โดยแพทย์จะเลือกใช้วิธีใด จะขึ้นกับ
- สาเหตุ
- ความรุนแรงของอาการ
- อายุ
- โรคประจำตัวของผู้ป่วย
- ความประสงค์ของผู้ป่วย/ครอบครัวผู้ป่วย
- และดุลพินิจของแพทย์
ซึ่งการรักษาวิธีต่างๆ เช่น
- การเฝ้าติดตามอาการ กรณีผู้ป่วยไม่มีอาการ เป็นการตรวจพบโดยบังเอิญจากการตรวจโรคประจำปีด้วย เอกซเรย์ปอด(ที่เห็นภาพช่องท้องตอนบนบางส่วน) และ/หรือ อัลตราซาวด์ช่องท้องดูโรคของตับ เป็นต้น
- การใช้ยาต่างๆ เช่น
- การให้ยาปฏิชีวนะ กรณีมีสาเหตุการติดเชื้อแบคทีเรีย
- การให้ยารักษานิ่วในถุงน้ำดี กรณีมีสาเหตุจากนิ่วในถุงน้ำดี และผู้ป่วยปฏิเสธการผ่าตัด และ/หรือสุขภาพไม่อำนวยต่อการผ่าตัด เช่นยา Urspdiol, Chenodiol
- การรักษาทางศัลยกรรม: เช่น
- ผ่าตัดถุงน้ำดี ซึ่งปัจจุบัน ถ้าไม่มีข้อห้าม แพทย์มักเลือกผ่าตัดผ่านกล้อง ซึ่งการผ่าตัดถุงน้ำดี มักเป็นการรักษาหลักของโรคถุงน้ำดี
- การส่องกล้องตรวจ/รักษาด้วยเทคนิค ERCP
ข. การรักษาตามอาการ: ซึ่งจะรักษาเหมือนกันในผู้ป่วยทุกรายตามอาการผู้ป่วย เช่น
- การให้ยาลดไข้ กรณีมีไข้
- การให้ยาแก้ปวดท้อง กรณีมีอาการปวดท้อง
- ยาแก้คลื่นไส้อาเจียน
- การให้สารน้ำ และ/หรือ สารอาหารทางหลอดเลือดดำ กรณีร่างกายมีภาวะขาดน้ำ และ/หรือ ยังไม่อนุญาตให้รับประทานทางปาก
- ยาแก้คัน กรณีมีอาการคันจากภาวะ ดีซ่าน
โรคถุงน้ำดีมีผลข้างเคียงไหม?
ผลข้างเคียงจากโรคถุงน้ำดี มักเกิดจากโรคนิ่วในถุงน้ำดีที่เป็นผลข้างเคียงที่รุนแรงที่เป็นสาเหตุให้เสียชีวิตได้ คือ
- นิ่วในถุงน้ำดีหลุดเข้าอุดตันในท่อน้ำดีรวม/Common bile duct (Choledocholithiasis)
- โรคติดเชื้อระบบทางเดินน้ำดีที่รุนแรง(Ascending cholangitis)
- โรคอักเสบรุนแรงของถุงน้ำดีที่ทำให้ถุงน้ำดีขาดเลือด จนเกิดเนื้อเยื่อตาย และถุงน้ำดีทะลุ(Gangrenous cholecystitis)
- นิ่วในถุงน้ำดีหลุดเข้าอุดตันลำไส้ ซึ่งก่อให้เกิดภาวะลำไส้อุดตัน ที่เรียกว่า Gallstone ileus
โรคของถุงน้ำดีรุนแรงไหม?
ความรุนแรง/การพยากรณ์โรคของถุงน้ำดี ขึ้นกับสาเหตุเป็นหลัก และรวมถึง อายุ สุขภาพผู้ป่วย โรคร่วม วิธีรักษา ดังนั้นการพยากรณ์โรคจึงต่างกันมากในผู้ป่วยแต่ละราย แพทย์ผู้รักษาเท่านั้นที่จะให้การพยากรณ์โรคของถุงน้ำดีได้อย่างเหมาะสม เช่น
- ถ้าเป็นนิ่วในถุงน้ำดีที่ไม่มีผลข้างเคียง การพยากรณ์โรคดี แพทย์รักษาควบคุมโรคได้ผล
- ถ้าเป็นนิ่วในถุงน้ำดีที่ก่อผลข้างเคียงแล้ว การพยากรณ์โรคไม่ดี
- หรือ การพยากรณ์โรคเลวมาก กรณีเป็นมะเร็งถุงน้ำดี
ดูแลตนเองอย่างไร? พบแพทย์ก่อนนัดเมื่อไหร่?
การดูแลตนเองเมื่อมีโรคถุงน้ำดี ได้แก่
- ปฏิบัติตาม แพทย์ พยาบาล แนะนำ
- กินยาต่างๆที่แพทย์สั่งให้ถูกต้อง ไม่หยุดยาเองโดยไม่ปรึกษาแพทย์ก่อน
- กรณีผ่าตัดถุงน้ำดีออก ควรกินอาหารตาม แพทย์ พยาบาล และ โภขนากร แนะนำ เพราะระบบทางเดินอาหารจะย่อยไขมันได้น้อย/ย่อยไม่ดี เพราะขาดน้ำดีจากตับ/ถุงน้ำดี การกินอาหารไม่ถูกประเภทจึงอาจส่งผลให้มี ท้องอืด ท้องเฟ้อ อาหารไม่ย่อย หรือบางคนอาจมีท้องเสียเรื้อรัง หรือท้องเสียได้ง่าย หรือ อาหารบางประเภทอาจทำให้คลื่นไส้ได้ง่าย จึงต้องคอยสังเกตประเภทอาหารกับอาการต่างๆเสมอ เพื่อปรับตัวให้เหมาะสม ทั้งนี้รวมถึงปริมาณอาหารในแต่ละมื้อ ไม่ควรให้มากเกินไป(แต่ถ้าหิว อาจเพิ่มจำนวนมื้ออาหารได้) เพื่อให้น้ำย่อยสามารถย่อยอาหารได้หมด ไม่เกิดการตกค้างในลำไส้
- ออกกำลังกายทุกวันตามควรกับสุขภาพ
- พบแพทย์/มาโรงพยาบาลตามแพทย์นัดเสมอ
- พบแพทย์/มาโรงพยาบาลก่อนนัดเมื่อ
- อาการต่างๆเลวลง เช่น คลื่นไส้อาเจียนมาก ท้องเสียมากต่อเนื่อง
- มีไข้ หรือมีปัญหาจากแผลผ่าตัดกรณีมีการผ่าตัด เช่น แผลไม่ติด เลือดออก มีน้ำเหลือง/มีหนอง เจ็บแผลมาก แผลบวม แดงร้อน
- มีผลข้างเคียงจากยาที่แพทย์สั่งจนกระทบต่อการใช้ชีวิตประจำวัน เช่น ขึ้นผื่น ท้องผูกมากต่อเนื่อง
- กังวลในอาการ
มีการตรวจคัดกรองโรคของถุงน้ำดีไหม?
ปัจจุบัน ยังไม่มีคำแนะนำจากองค์กรหลักทางการแพทย์ในการตรวจคัดกรองโรคของถุงน้ำดีให้พบตั้งแต่โรคยังไม่แสดงอาการ
ป้องกันโรคของถุงน้ำดีได้อย่างไร?
โรคของถุงน้ำดีส่วนใหญ่เมื่อดูจากสาเหตุ เป็นโรคป้องกันได้ยาก แต่บางโรค/ บางสาเหตุสามารถลดปัจจัยเสี่ยงได้ เช่น โรคนิ่วในถุงน้ำดี โดยการลด/จำกัดอาหารไขมัน เพื่อไม่ให้มีคอเลสเตอรอลในเลือด/ในน้ำดีสูง
บรรณานุกรม
- https://en.wikipedia.org/wiki/Gallbladder [2019,Sept28]
- https://www.medicalnewstoday.com/articles/312460.php [2019,Sept28]
- https://www.healthline.com/health/gallbladder-disease [2019,Sept28]
- https://medlineplus.gov/gallbladderdiseases.html [2019,Sept28]
- https://www.uptodate.com/contents/functional-gallbladder-disorder-in-adults [2019,Sept28]
- file:///C:/Users/IT/Downloads/GWSGall_bladder_removal%20(2).pdf [2019,Sept28]