โมโนโคลนอล แอนตี-ซีดี20 แอนติบอดี (Monoclonal anti-CD20 antibodies)

  • โดย ภก.วิชญ์ภัทร ธรานนท์
  • 10 กรกฎาคม 2561
  • Tweet
สารบัญ บทความที่เกี่ยวข้อง

บทนำ

ภูมิคุ้มกัน/ภูมิต้านทาน/ภูมิคุ้มกันต้านทานโรคของร่างกายจะต่อต้านสิ่งแปลกปลอมที่เข้าสู่ร่างกาย เพื่อป้องกันการติดเชื้อหรือภาวะโรคต่างๆ การตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน แบ่งเป็น 2 ชนิด คือ

ก. การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด (Innate immune response) โดยจะตอบสนองอย่างรวดเร็วและไม่จำเพาะ ซึ่งภูมิกันกลุ่มนี้มีมาแต่กำเนิด และอีกชนิดหนึ่ง คือ

ข. การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยการปรับตัว(Adaptive immune response) เป็นภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้นภายหลังโดยมีความจำเพาะกับสิ่งแปลกปลอมและเกิดขึ้นอย่างช้าๆ มีประสิทธิภาพการต่อต้านสิ่งแปลกปลอมได้ดีกว่า ซึ่งกลุ่มนี้ยังแบ่งย่อยได้อีก 2 ชนิด คือ

  • ภูมิคุ้มกันจากเซลล์ (Cellular immunity) ซึ่งสัมพันธ์เซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดที-ลิมโฟไซต์ (T-lymphocyte) หรือทีเซลล์(T-cell) และเซลล์ที่มีหน้าที่กลืนกินสิ่งแปลกปลอม หรือเรียกว่า ฟาโกไซโตซิส (Phagocytosis) และอีกชนิดหนึ่ง คือ
  • ภูมิคุ้มกันจากสารน้ำ (Humoral immunity) ซึ่งมีความเกี่ยวข้องกับแอนติบอดี (Antibody) ที่ผลิตจากพลาสมาเซลล์ (Plasma cell) ซึ่งสัมพันธ์เซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดบี-ลิมโฟไซต์ (B-lymphocyte) หรือบีเซลล์ (B cells) โดยแอนติบอดีจะเข้าจับกับผิวของสิ่งแปลกปลอมที่เข้าสู่ร่างกายที่เรียกว่า แอนติเจน (Antigen) อย่างจำเพาะ จากนั้นจะเกิดการกำจัดสิ่งแปลกปลอมด้วยเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันต่อไป

ซีดี 20 แอนติเจน (CD20 antigen) เป็นโปรตีน/สารโปรตีนที่แสดงอยู่บนผิวบีเซลล์ ทั้งชนิดที่ เป็นเซลล์มะเร็ง และไม่ใช่เซลล์มะเร็ง ซีดี 20 แอนติเจนจะมีหน้าที่ในการควบคุมวงจรการแบ่งเซลล์ ทั้งนี้ ซีดี ย่อมาจาก Cluster of differentiation (CD) คือ ระบบสากลในการเรียกชื่อโปรตีนบนผิวเซลล์ (Cell surface protein) ที่พบบนเซลล์เม็ดเลือดขาวของมนุษย์ ซึ่งโปรตีนบนผิวเซลล์มีความสำคัญต่อเซลล์โดยมีหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ในการจัดจำแนกกลุ่มเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันออกจากกัน

เนื่องจากโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองมีหลายชนิด แต่ละชนิดมีสาเหตุจากเซลล์เม็ดเลือดขาวที่มีโปรตีนที่ผิวเซลล์เฉพาะต่างชนิดกัน ‘ยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตี-ซีดี 20 แอนติบอดี(Monoclonal anti-CD20 antibodies)’ มีคุณสมบัติในการเข้าจับกับตัวรับ(Receptor)ของซีดี-20 แอนติเจนบนผิวของบีเซลล์ (B-lymphocytes) เพื่อกระตุ้นให้เกิดกระบวนการเกิดพิษต่อเซลล์ ซึ่งทำให้เกิดกระบวนการเซลล์ตาย

ยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดี มีสรรพคุณ(คุณสมบัติ)อย่างไร?

โมโนโคลนอลแอนตีซีดี20แอนติบอดี

ยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดี มีสรรพคุณ/ข้อบ่งใช้ของยาแตกต่างกันตามแต่ละตัวยา โดยสรุปดังนี้

ยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดีมีมีกลไกการออกฤทธิ์อย่างไร?

การศึกษาเกี่ยวกับโมโนโคลนอลแอนติบอดี (Monoclonal antibody ย่อว่า mAb) เพื่อการรักษาโรค เริ่มต้นตั้งแต่ปี ค.ศ. 1975 เมื่อค้นพบเทคโนโลยีไฮบริโดมา (Hybridoma technology) ซึ่งจะสามารถผลิตโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่มีความจำเพาะต่อแอนติเจนเป้าหมายได้ในปริมาณสูง กระบวนการผลิตเริ่มจากกระตุ้นภูมิคุ้มกันของหนูด้วยแอนติเจนเป้าหมาย แล้วแยกม้ามของหนูเพื่อนำไปใช้ต่อไป เนื่องจาก ในม้ามมีบี-ลิมโฟไซต์ (B-lymphocyte) จำนวนมาก ซึ่งเซลล์ดังกล่าวมีหน้าที่ผลิตแอนติบอดี ที่มีความจำเพาะต่อเซลล์บนผิวของแอนติเจน

ยากลุ่มโมโนโครนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดี มีคุณสมบัติสำหรับรักษาโรคมะเร็งชนิดต่างๆ จึงช่วยให้ผู้ป่วยรอดชีวิตมากขึ้น การดำเนินโรคช้าลง และยืดระยะเวลาการกลับมาเป็นใหม่ของโรค ยาแต่ละชนิดในกลุ่มนี้มีกลไกการออกฤทธิ์แตกต่างกันไป กล่าวโดยสรุปจะมีกลไก ดังต่อไปนี้

1. กลไกต่อต้านแอนติเจนโดยตรง (Antagonist) จึงมีผลต่อการยับยั้งการทำงานของแอนติเจนเป้าหมาย

2. กลไกการเกิดพิษต่อเซลล์โดยอาศัยแอนติบอดี (Antibody-dependent cellular cytotoxicity ย่อว่า ADCC) เป็นส่วนหนึ่งของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยการปรับตัว

3. กลไกการเกิดพิษต่อเซลล์โดยอาศัยคอมพลีเมนต์ (Complement-dependent cytotoxicity ย่อว่า CDC) เป็นส่วนหนึ่งของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด

4. กลไกการควบคุมกระบวนการตายตามธรรมชาติของเซลล์ (Apoptosis) แอนติบอดีจะทำให้เกิดการตายของเซลล์ด้วยวิธีต่างๆ เช่น สลายดีเอ็นเอ การเสื่อมของนิวเคลียส การรวมตัวของนิวเคลียส การเกิดฟาโกไซโตซิส(Phagocytosis) เป็นต้น

ทั้งนี้ปัจจุบัน มีการพัฒนาการนำส่งยาที่เป็นพิษต่อเซลล์ โดยนำแอนติบอดีมาใช้ร่วมกับสารกัมมันตรังสี (Radioimmunotherapy) เป็นการใช้โมโนโคลนอลแอนติบอดีมาผูกรวมกับสารกัมมันตรังสี (Radioactive substance) เพื่อจุดประสงค์การนำยาเข้าสู่เซลล์เป้าหมายเพื่อให้เฉพาะเซลล์เป้าหมายเกิดการตายจากการได้รับรังสีรักษา

ยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดีมีรูปแบบการจัดจำหน่ายอย่างไร?

ยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดี มีรูปแบบการจัดจำหน่าย เช่น

ยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดีมีวิธีใช้ยาอย่างไร?

ยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดี เป็นยาที่มีใช้เฉพาะในโรงพยาบาลเท่านั้น มีรูปแบบผลิตภัณฑ์ที่ใช้สำหรับบริหาร/ให้ยาทางหลอดเลือดดำ หรือบางผลิตภัณฑ์จะบริหารยาใต้ผิวหนัง ยาจะถูกบรรจุอยู่ในขวดแก้ว โดยจำเป็นต้องผสมยาดังกล่าวต่อไปในสารน้ำ เพื่อให้ยาทางหลอดเลือดดำ โดยวิธีการผสมยามีความแตกต่างกันในแต่ละตัวยา การผสมยากลุ่มนี้ อาจมีขั้นตอนที่ซับซ้อน ดังนั้น ควรให้เภสัชกรที่มีความชำนาญเป็นผู้เตรียมยาแก่ผู้ป่วย

เพื่อป้องกันการเกิดอาการไม่พึงประสงค์จากยาระหว่างได้รับยากลุ่มนี้ ก่อนผู้ป่วยจะได้รับยากลุ่มนี้ แพทย์จะพิจารณาให้ยาป้องกันการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ (Premedication) แก่ผู้ป่วยก่อนเริ่มบริหารยา ด้วยยาพาราเซตามอล และยาแก้แพ้ ก่อนบริหารยาอย่างน้อย 30 นาที เพื่อป้องกันการเกิดอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา

เมื่อมีการสั่งยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดี ควรแจ้งแพทย์/พยาบาล และเภสัชกรอย่างไร?

เมื่อมีการสั่งยาทุกชนิดรวม ยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดี ผู้ป่วยควรแจ้งแพทย์/พยาบาล และเภสัชกร ดังนี้

  • ประวัติแพ้ยา / แพ้อาหาร / แพ้สารเคมีทุกชนิด
  • มีโรคประจำตัวต่างๆ รวมทั้งกำลังกินยา/ใช้ยาอะไรอยู่ เพราะยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดี อาจส่งผลให้อาการของโรคเหล่านั้นรุนแรงขึ้น หรืออาจเกิดปฏิกิริยาระหว่างยากับยาอื่นๆที่กิน/ที่ใช้อยู่ก่อนแล้ว
  • หากเป็นสุภาพสตรีควรแจ้งว่าอยู่ในภาวะตั้งครรภ์/มีครรภ์ หรือกำลังให้นมบุตร เนื่องจากยาในกลุ่มนี้อาจมีผลพิษต่อทารกในครรภ์ อาจก่อให้ทารกเกิดความพิการขึ้นได้ อีกทั้งหากอยู่ในช่วงให้นมบุตร แนะนำให้หลีกเลี่ยงการให้นมบุตร เพราะยานี้ที่ถูกขับออกทางน้ำนม อาจก่อให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์จากยารุนแรงแก่บุตรได้

หากผู้ป่วยลืมรับไปรับยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดี ควรทำอย่างไร?

กรณีผู้ป่วยลืมไปรับยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 ตามแพทย์นัดหมาย ผู้ป่วยควรพิจารณาติดต่อโรงพยาบาล ที่เข้ารับการรักษาโดยทันที เพื่อนัดหมายเข้ารับการบริหารยาดังกล่าวให้เร็วที่สุดเท่าที่เป็นไปได้ เพื่อประสิทธิภาพที่ดีในการรักษาด้วยยานี้

ยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดีมีผลไม่พึงประสงค์อย่างไร?

ยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดี มีอาการ/ผลไม่พึงประสงค์จากยา(ผลข้างเคียง/อาการข้างเคียง) เช่น

นอกจากนี้ อาการไม่พึงประสงค์ที่อาจพบได้ในช่วงที่ผู้ป่วยกำลังได้รับยากลุ่ม โมโนโครนอล แอนติซีดี-20 แอนติบอดี ผ่านทางหลอดเลือดดำ เรียกว่า ปฏิกิริยาจากการหยดยาเข้าหลอดเลือดดำ หรือ Infusion related reaction โดยอาการจะเกิดขึ้นช่วง 30 – 60 นาทีแรกหลังเริ่มการให้ยาทางหลอดเลือดดำ และมักเกิดในช่วงสัปดาห์แรกของการรักษา อาการที่เกิดขึ้น เช่น ไข้ หนาวสั่น คลื่นไส้อาเจียน อาการคัน หรือมีผื่นขึ้นตามผิวหนัง ปวดศีรษะ ท้องเสีย หายใจไม่อิ่ม หรือความดันตก/ความดันโลหิตต่ำ อ่อนเพลีย ใบหน้าบวม โดยสามารถเกิดขึ้นได้ตั้งแต่ครั้งแรกที่เริ่มได้รับยานี้ และครั้งถัดไปก็สามารถเกิดขึ้นซ้ำได้อีก บางครั้งอาการผื่น คลื่นไส้ ปวดหัว ใบหน้าบวม รู้สึกอ่อนเพลีย สามารถปรากฏได้นานถึงสัปดาห์หลังบริหารยา ซึ่งทั่วไปแล้ว แพทย์จะป้องกันอาการไม่พึงประสงค์ดังกล่าวได้ โดยการให้ยาป้องกันอาการดังกล่าวก่อนการเริ่มให้ยา เรียกวิธีการป้องกันนี้ว่า การให้ ‘Premedication’ โดยยาป้องกัน เช่นยา พาราเซตามอล (Paracetamol: ยาลดไข้, ยาแก้ปวด), กลุ่มยาแก้แพ้ (Antihistamine) ก่อนการบริหารยากลุ่มโมโนโครนอล แอนติซีดี-20 แอนติบอดี อย่างน้อย 30 นาที เพื่อลดโอกาสเกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่กล่าวข้างต้น

มีข้อควรระวังการใช้ยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดีอย่างไร?

มีข้อควรระวังการใช้ยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดีดังนี้ เช่น

  • ห้ามใช้กับผู้ป่วยที่แพ้ยานี้หรือแพ้ส่วนประกอบของยานี้ โดยเฉพาะมีประวัติการแพ้ยาที่สังเคราะห์มาจากโมโนโคลนอลแอนตตีบอดีมาก่อน
  • ยานี้อาจทำให้เกิดอันตรายร้ายแรงได้ ต้องใช้ภายใต้การดูแลของแพทย์เฉพาะทางเท่านั้น
  • การได้รับวัคซีนต่างๆในช่วงที่กำลังได้รับกลุ่มโมโนโคลนอล แอนตี-ซีดี 20 แอนติบอดี ถือเป็นข้อห้าม เนื่องจาก วัคซีนที่ได้รับอาจมีผลกระทบต่อภูมิคุ้มกันร่างกาย อาจเพิ่มโอกาสเกิดภาวะติดเชื้อต่างๆ และ/หรือเชื้อจากวัคซีนเองกรณีเป็นวัคซีนชนิดเชื้อเป็นได้
  • เด็ก: การใช้ยากลุ่มนี้ในเด็ก ยังไม่ได้รับการรับรองให้ใช้ยานี้ได้ในผู้อายุต่ำกว่า 18 ปี
  • การใช้ยากลุ่มนี้ในผู้สูงอายุ ยังไม่มีข้อมูลการปรับขนาดยาในผู้ป่วยสูงอายุ ดังนั้นพิจารณาขนาดยาตามขนาดยาของผู้ป่วยผู้ใหญ่
  • ระมัดระวังการใช้ยากลุ่มนี้ในผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับหรือของไตบกพร่อง เนื่องจาก ปัจจุบันยังมียาบางตัวที่ยังไม่มีการศึกษาวิธีการปรับขนาดยา หรือขนาดยาที่เหมาะสมสำหรับผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับหรือไตบกพร่อง แต่สำหรับยา Ofatumumab จำเป็นต้องปรับขนาดยาในผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตบกพร่อง
  • ยาในกลุ่มนี้ มีผลทำให้ปริมาณเม็ดเลือดขาวต่ำ (Neutropenia) ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดภาวะติดเชื้อทั้ง เชื้อแบคทีเรีย เชื้อไวรัส และ/หรือเชื้อรา แพทย์จึงอาจพิจารณาเลื่อนตารางเวลาการให้ยาฯของผู้ป่วย โดยพิจารณาตามความสมบูรณ์ของเม็ดเลือด(CBC) และจากสภาวะและอาการทางคลินิกของผู้ป่วยเป็นกรณีๆไป
  • ควรหลีกเลี่ยงการใช้ยากลุ่มนี้ในช่วงกำลังตั้งครรภ์ เนื่องจาก ยามีผลพิษต่อทารกในครรภ์ อาจก่อให้ทารกเกิดความพิการขึ้นได้ และหากอยู่ในช่วงให้นมบุตร ควรหลีกเลี่ยงการให้นมบุตร เพราะ ยังไม่มีการศึกษาว่า ยาถูกขับออกทางน้ำนมหรือไม่ ซึ่งหากยาถูกขับออกทางน้ำนมจริง อาจก่อให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์จากยารุนแรงแก่บุตรได้ ดังนั้น ควรพิจารณาหยุดให้นมบุตร หากมารดากำลังได้รับยานี้อยู่ หรือหยุดการใช้ยานี้ในช่วงที่กำลังตั้งครรภ์หรือให้นมบุตร ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับความจำเป็นของมารดาต่อภาวะโรคที่กำลังเป็นอยู่ โดยการใช้ยานี้ควรอยู่ภายใต้ดุลยพินิจของแพทย์เฉพาะทางเท่านั้น

ยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดีมีปฏิกิริยาระหว่างยากับยาตัวอื่นอย่างไร?

ยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดี มีปฏิกิริยาระหว่างยากับยาตัวอื่น เช่น

1. หลีกเลี่ยงการใช้ยากลุ่มนี้ คู่กับวัคซีนเชื้อเป็น (Live vaccine หมายถึง วัคซีนเชื้อเป็นที่ถูกผลิตขึ้นโดยใช้เชื้อโรคมาทำให้อ่อนฤทธิ์ลงจนไม่สามารถทำให้เกิดโรค แต่เชื้อยังมีฤทธิ์เพียงพอที่จะกระตุ้นภูมิคุ้มกันของร่างกายได้ เพื่อให้ร่างกายมีภูมิคุ้มกันต่อเชื้อโรคนั้นๆ เช่น วัคซีนหัด-หัดเยอรมัน-คางทูม วัคซีนอีสุกอีใส วัคซีนโปลิโอชนิดกิน วัคซีนไวรัสโรตา และวัคซีนไข้หวัดใหญ่ชนิดพ่นจมูก เป็นต้น แก่ผู้ป่วยที่กำลังใช้ยานี้อยู่ เนื่องจากผู้ป่วยมีภูมิคุ้มกันต่ำ การฉีดวัคซีนต่างๆอาจได้ผลการกระตุ้นภูมิคุ้มกันน้อยลง และอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการติดเชื้อจากวัคซีนชนิดเชื้อเป็นได้ ทั้งนี้หากจำเป็นต้องได้รับการฉีดวัคซีนเชื้อเป็น ควรพิจารณาฉีดวัคซีนเชื้อเป็น ห่างจากการได้รับยากลุ่มนี้ครั้งสุดท้าย 30 วัน

2. หลีกเลี่ยงการใช้ยาในกลุ่มนี้ คู่กับยากดภูมิคุ้มกันของร่างกายชนิดอื่นๆ เนื่องจากการใช้ยาที่ให้ผลแบบเดียวกัน ร่วมกันหลายชนิด จะส่งผลให้เกิดการกดภูมิคุ้มกันมากเกินไปจนอาจเกิดอันตรายแก่ผู้ป่วยได้ เช่น การใช้ร่วมกับ ยาเคมีบำบัด(Chemotherapy)ต่างๆ ยาในกลุ่มโมโนโคลนอล แอนติบอดี(Monoclonal antibody)อื่นๆ และกลุ่มยากดภูมิคุ้มกัน(Immunosuppressive drug)

ควรเก็บรักษายากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดีอย่างไร?

แนะนำเก็บยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดี ในบรรจุภัณฑ์เดิม เก็บรักษายาในตู้เย็นช่องปกติ (อุณหภูมิ 2 - 8 องศาเซลเซียส/Celsius) เก็บยาให้พ้นจากแสง/แสงสว่าง/แสงแดด ห้ามแช่ยาในช่องแช่แข็ง ระวังวิธีการขนส่งยาโดยขนส่งด้วยความระมัดระวัง ไม่ควรเขย่า หรือทำให้สารละลายยา กระทบกระเทือน รวมถึงควรคงความเย็นแก่ยากลุ่มนี้ตลอดเวลา

ภายหลังการเจือจางยากลุ่มนี้แล้ว ควรบริหารยาแก่ผู้ป่วยทันที ทั้งนี้ หากไม่สามารถบริหารยาแก่ผู้ป่วยได้ทันที แนะนำปรึกษาเภสัชกร เพื่อตรวจสอบข้อมูลความคงตัวภายหลังการผสมของยาแต่ละตัวว่า สารละลายยาที่เจือจางแล้วจะคงสภาพได้เป็นระยะเวลากี่ชั่วโมงที่อุณหภูมิห้อง หรือภายในตู้เย็น เพื่อให้ยามีประสิทธิภาพที่ดีในการรักษา อย่างไรก็ตาม ควรศึกษาวิธีการเก็บรักษายาในกลุ่มนี้จากเอกสารกำกับยาในแต่ละตัว

ยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดีมียาอะไรบ้าง? ผลิตจากบริษัทอะไรบ้าง?

ยากลุ่มโมโนโคลนอล แอนตีซีดี-20 แอนติบอดีมี ยาสามัญ ยาชื่อการค้า และบริษัทผู้ผลิต เช่น

บรรณานุกรม

  1. Lexi-Comp,Inc. (Lexi-Drug). Lexi-comp, Inc; June 9, 2018.
  2. Micromedex Healthcare Series, Thomson Micromedex, Greenwood Village, Colorado
  3. Tadeusz R and Ewa R. New anti-CD20 monoclonal antibodies for the treatment of B-cell lymphoid malignancies. Biodrugs. 2011: 25(1): 13-25
  4. Sean HL, Stephen AB, Ruth RF, et al. Anti-CD20 monoclonal antibodies: historical and future perspectives. Haematologica. 2010; 95(1)
  5. พัฒนา ศรีพลากิจ. ชีวเภสัชภัณฑ์ การออกแบบและพัฒนา (Biopharmaceuticals: Design and Development). พิษณุโลก: รัตนสุวรรณการพิมพ์. 2558