เมทาบอลิซึมของยา (Drug Metabolism)

  • โดย ภก.ศิวัสว์ ผุลลาภิวัฒน์
  • 28 พฤศจิกายน 2561
  • Tweet
สารบัญ บทความที่เกี่ยวข้อง

บทนำ

ยา เป็นหนึ่งในปัจจัยสี่ที่มีความจำเป็นสำหรับมนุษย์ในการบำบัดรักษาโรค แต่อย่างไรก็ดี ร่างกายของมนุษย์มีกระบวนการขจัดสารจากภายนอกร่างกาย (Foreign Object) ที่ได้รับเข้ามา ซึ่งเป็นกระบวนการทางธรรมชาติเพื่อลดความเป็นพิษของสารนั้นๆที่อาจทำให้เกิดอันตรายแก่ร่างกาย ซึ่งกระบวนการดังกล่าวนี้ก็เกิดขึ้นกับยาที่เข้าสู่ร่างกายเช่นเดียวกัน ยาเป็นสารจากภายนอกของร่างกาย ดังนั้น ยาจึงผ่านกระบวนการเปลี่ยนรูปของยาเพื่อขจัดออกจากร่างกายหรือ “เมทาบอลิซึมของยา(Drug metabolism)” ที่จะกล่าวต่อไปนี้

การเปลี่ยนรูปของยาเพื่อขจัดยาออกจากร่างกายหรือเมทาบอลิซึม(สันดาป)ของยาเป็นความพยายามในการเปลี่ยนรูปของ’สารแม่ (Parent Substance)’ ซึ่งส่วนใหญ่เป็นสารที่ละลายในไขมันได้ดีไปอยู่ในรูปของ’สารเมทาบอไลต์(Metabolite)’ ที่มีความเป็นขั้วที่สูงกว่าสารแม่ และสามารถถูกขับออกจากร่างกายผ่านไตได้ง่ายกว่า

โดยทั่วไป การเปลี่ยนรูปของตัวยาจะเป็นการเปลี่ยนไปอยู่ในรูปของสารที่มีฤทธิ์หรือมีความเป็นพิษน้อยกว่าสารตัวแม่ อย่างไรก็ดี มียาหลายชนิดที่การเปลี่ยนรูปจากกระบวนการเมทาบอลิซึม ทำให้ไปอยู่ในรูปที่มีฤทธิ์แรงขึ้น เช่น ยาเลโวโดปา (Levodopa) ซึ่งใช้ในการรักษาโรคพาร์กินสัน หรือยาอีนาลาพริล (Enalapril) ซึ่งใช้ในการรักษาโรคความดันโลหิตสูง เป็นต้น ซึ่งจะเรียกยาเหล่านั้นว่า ‘โปร-ดรัก (Prodrug)’

ความเข้าใจในกระบวนการเมทาบอลึซึมของยาจึงมีความสำคัญอย่างยิ่ง ทำให้เรามีความเข้าใจ การออกฤทธิ์ของตัวยา, ช่วงระยะเวลาการออกฤทธิ์ของยา, ระยะเวลาในการขจัดตัวยา, เภสัชจลนศาสตร์, และความเป็นพิษจากตัวยา อันนำไปสู่

  • การกำหนดขนาดของยา
  • ความถี่ของการบริหารยา/กินยา/ใช้ยา
  • และการป้องกันปฏิกิริยาระหว่างยาในระหว่างการคัดสรรยาให้แก่ผู้ป่วย

‘หมายเหตุ: คำว่า ‘เมทาบอลิซึม(Metabolism) หรือ สันดาป’ เป็นกระบวนการเผาผลาญสาร ในที่นี้คือกระบวนการเปลี่ยนรูปของสารโดยใช้เอนไซม์ และสารที่ได้จากกระ บวนการเมทาบอลิซึม เรียกว่า ‘สารเมทาบอไลต์ (Metabolite)’

กระบวนการเมทาบอลิซึมของยาเกิดขึ้นที่ไหนของร่างกาย?

เมทาบอลิซึมของยา

เซลล์สิ่งมีชีวิตทุกเซลล์มีความสามารถในการเมทาบอไลต์หรือการเปลี่ยนรูปของตัวยา แต่กระบวนการเมทาบอลิซึมของยาจะเกิดขึ้นมากในบางอวัยวะของร่างกาย เช่น ผนังลำไส้ ปอด ไต หรือในเลือด แต่อวัยวะที่มีความสำคัญและมีบทบาทในกระบวนการเมทาบอลึซึมของยามากที่สุดคือ ‘ตับ’ในส่วนที่เรียกว่าร่างแหเอนโดพลาซึมแบบเรียบ (Smooth endoplasmic reticulum) เนื่องจากมีเอนไซม์หลากหลายชนิดเข้ามามีบทบาทในการเปลี่ยนรูปของสา/ยา

กระบวนการเมทาบอลิซึมของยาในตับมีกี่ขั้นตอน? อะไรบ้าง?

ดังที่กล่าวไปแล้วในหัวข้อข้างต้นว่า กระบวนการเมทาบอลิซึมของยาส่วนใหญ่เกิดขึ้นในตับ เนื่องจากเป็นเซลล์ที่มีเอนไซม์หลายชนิดที่สามารถเปลี่ยนรูปของยา

เอนไซม์กลุ่มใหญ่ที่มีบทบาทในกระบวนการเมทาบอลิซึมในตับเรียกว่า ไซโตโครม พี 450 (Cytochrome P450) ซึ่งปัจจุบันมีเอนไซม์ในตระกูลนี้ที่ได้รับการค้นพบและยืนยันแล้วกว่า 50 ชนิด

  • โดยมีระบบการเรียกชื่อเอนไซม์เหล่านี้ว่า CYP (ซิป)
  • ตามด้วยตัวเลขซึ่งบ่งบอกตระกูลของพวกมันเช่น CYP1, CYP2
  • และอักษรภาษาอังกฤษเพื่อระบุกลุ่มย่อยในตระกูลเช่น CYP1A, CYP1B
  • และตามด้วยตัวเลขเพื่อบ่งบอกลักษณะทางไอโซเมอร์(Isomer, คือสารที่มีจำนวนอะตอมเหมือนกันแต่ลักษณะรูปแบบการจัดเรียงอะตอมต่างกัน)หรือการจัดรูปแบบโมเลกุลของสาร อาทิ CYP1A2

โดยกระบวนการเมทาบอลิซึมในตับโดยส่วนใหญ่ จะเปลี่ยนจากรูปที่ละลายในไขมันได้ดี ไปเป็นรูปที่มีขั้วมากกว่า คือละลายน้ำได้ง่ายขึ้น และสามารถกำจัดออกทางไตได้ง่ายกว่าสารตัวแม่

กระบวนการเมทาบอลิซึมในตับสามารถแบ่งออกได้เป็น 3 ขั้นตอนหลักๆ คือ

  • เฟสที่ 1 ปฏิกิริยาการเปลี่ยนรูปของสาร (Phase I – reactions): เป็นการใช้เอนไซม์ในตระกูลไซโตโครม พี 450 ชนิดต่างๆมาเปลี่ยนรูปของตัวยาหรือสารแม่ให้มีความมีขั้วมากขึ้น โดยส่วนใหญ่เป็นกระบวนการเพิ่มอะตอมของออกซิเจนเข้าไปในสารตัวยาเพื่อให้ร่างกายสามารถขจัดตัวนาออกได้ง่ายต่อไป แต่สำหรับยาบางตัวที่ไม่มีฤทธิ์แต่แรกหรือยาจำพวกโปร-ดรัก ในขั้นตอนนี้เองที่ทำให้ยาได้รับการเปลี่ยนไปอยู่ในรูปที่ออกฤทธิ์หรือมีฤทธิ์แรงขึ้นกว่าสารแม่
  • เฟสที่ 2 การรวมกัน (Phase II – Conjugation): เป็นการรวมสารเมทาบอไลต์หรือยาที่ผ่านกระบวนการเมทาบอไลต์จากเฟสที่ 1 รวมเข้ากับสารต่างๆ เช่น กลูตาไธโอน (Glutathione) หมู่ซัลเฟต หมู่ไกลซีน หรือกรดกลูคูโรนิก (Glucuronic Acid) สารผลลัพธ์ที่ได้จากขั้นตอนนี้โดยส่วนใหญ่จะมีขนาดโมเลกุลใหญ่ขึ้นและมีฤทธิ์และความเป็นพิษน้อยลง เพื่อนำไปสู่การขจัดออกนอกร่างกายต่อไป
  • เฟสที่ 3 การเปลี่ยนรูปเพิ่มเติมและการขจัดออกนอกร่างกาย (Phase III – further modification and excretion):

ความสำคัญและผลลัพธ์จากกระบวนการเมทาบอลิซึมของยามีอะไรบ้าง?

ความสำคัญและผลลัพธ์จากกระบวนการเมทาบอลิซึมของยา ได้แก่

  • ยับยั้งผลทางเภสัชวิทยาของยา: โดยการเปลี่ยนรูปของยาจากรูปที่ออกฤทธิ์เป็นรูปที่ไม่ออกฤทธิ์
  • ไม่ได้เปลี่ยนผลทางเภสัชวิทยา: สารหลักการเปลี่ยนรูปจากกระบวนการเมทาบอลิซึมไม่ได้เปลี่ยนฤทธิ์ของตัวยา เช่น ยานอร์ทริปทีลีน (Nortriptyline) ซึ่งเปลี่ยนรูปจากอะมิทริปทีลีน (Amitriptyline) แต่มีฤทธิ์ใกล้เคียงกัน
  • เกิดการกระตุ้นทำให้เกิดพิษจากตัวยา: เช่นสารเมทาบอไลต์จากยาพาราเซตามอลมีความเป็นพิษต่อตับ
  • การการกระตุ้นฤทธิ์ของยา: ดังที่กล่าวไปแล้วข้างต้นในยาจำพวกโปร-ดรัก (Prodrug)
  • เปลี่ยนฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยา: เช่นยาไอโซไนอะซิด (Isoniazid) ซึ่งนำมาใช้รักษาวัณโรคเป็นสารเมทาบอไลต์ของยาไอโพรไนอะซิด (Iproniazid) ซึ่งใช้ในการรักษาโรคซึมเศร้า เป็นต้น

มีปัจจัยอะไรบ้างที่ส่งผลกระทบต่อกระบวนการเมทาบอลิซึมของยา?

จากเนื้อหาที่ได้กล่าวในข้างต้น จะพบว่ากลุ่มเอนไซม์ในตระกูลไซโตโครม พี 450 มีหลายชนิดและมีความสำคัญในกระบวนการเมทาบอลิซึมของยา ปริมาณเอนไซม์เหล่านี้ในร่างกายมีความแตกต่างกันออกไปในแต่ละบุคคล ขึ้นกับ

  • ปัจจัยทั้งเพศ
  • เชื้อชาติ
  • ภาวะของโรคของบุคคลนั้นๆ (เช่นป่วยเป็นโรคตับเรื้อรัง)
  • ยาชนิดต่างๆที่ได้รับร่วมกัน
  • ปริมาณของยา
  • การกระจายยาในร่างกาย (เช่นตัวยาที่กระจายในเนื้อเยื่อและยาที่จับกับโปรตีนในกระแสเลือด)
  • และความแปรผันทางพันธุกรรมของแต่ละบุคคล

ปฏิกิริยาระหว่างยากับกระบวนการเมทาบอลึซึมของยา

แม้ว่ายาจะถูกเปลี่ยนรูปหรือเมทาบอไลซ์โดยเอนไซม์ แต่ทว่ายาบางชนิดมีคุณสมบัติในการเพิ่มหรือลดปริมาณของเอนไซม์ในตับได้ด้วย

  • ยาที่กระตุ้นให้เกิดการหลั่งเอนไซม์มาก (Inducers) จะทำให้กระบวนการเมทาบอไลต์ของยาสามารถเกิดขึ้นได้อย่างรวดเร็วยิ่งขึ้น ทำให้ฤทธิ์ของยาอาจอยู่ในร่างกายได้น้อยลง ซึ่งยาอาจกระตุ้นการหลั่งเอนไซม์อื่นที่ไม่ใช่เอนไซม์ที่เมทาบอไลต์ตัวมันเองก็ได้ เช่นเดียวกัน
  • หากยาเอนไซม์ในตับหลั่งน้อยลง (Inhibitors) ก็อาจทำให้ยาบางชนิดหรือยาชนิดอื่นอยู่ในร่างกายได้นานขึ้น ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดภาวะพิษหรืออาการที่ไม่พึงประสงค์จากยาแก่ผู้ป่วยได้

ตัวอย่างเช่น การใช้ยาคลาริโทรมัยซิน (Clarithromycin) ซึ่งเป็นยาฆ่าเชื้อแบคทีเรีย มีฤทธิ์ในการยับยั้งการหลั่งเอนไซม์ CYP3A (CYP3A4 inhibitors) ร่วมกับ ยาซิมวาสแททิน (Simvastatin) ซึ่งเป็นยาที่ต้องใช้เอนไซม์ CYP3A4 ในการเมทาบอไลต์หรือเปลี่ยนรูปให้ไปอยู่ในรูปที่มีฤทธิ์ลดลง ยาคลาริโทรมัยซินทำให้เอนไซม์ CYP3A4 ในตับน้อยลง ดังนั้น การเปลี่ยนรูปยาซิมวาสแททินจึงเกิดขึ้นได้ช้าขึ้น การขจัดยาซิมวาสแททินในร่างกายก็ช้าขึ้นตามไปด้วย ทำให้ตัวยาซิมวาสแททินในรูปออกฤทธิ์เกิดการสะสมและอยู่ในร่างกายได้นานขึ้น หากได้รับอย่างต่อเนื่อง อาจนำไปสู่การเกิดอาการข้างเคียง/ผลข้างเคียง จากยาซิมวาสแททิน เช่น อาการปวดเมื่อยกล้ามเนื้อจากอาการกล้ามเนื้อลายสลาย(Rhabdomyolysis) เนื่องจากมีปริมาณยาในกระแสเลือดมากเกินไป เป็นต้น

ความแปรผันทางพันธุกรรมกับกระบวนการเมทาบอลิซึมของยา

ปัจจุบัน ศาสตร์ด้านพันธุกรรมเป็นศาสตร์ที่ได้รับความสนใจในวงการแพทย์เป็นอย่างมาก การศึกษาในปัจจุบันพบว่าเชื้อชาติหรือพันธุกรรมมีส่วนเกี่ยวข้องกับปริมาณเอนไซม์ CYP450 ในร่างกาย เนื่องจากพบว่ามีความแปรผันของปริมาณเอนไซม์ CYP450 ตามเชื้อชาติ ยาบางชนิดต้องการเอนไซม์ในตับมาเปลี่ยนให้อยู่ในรูปที่ออกฤทธิ์ แต่หากร่างกายมีปริมาณเอนไซม์ในตับน้อย ก็อาจทำให้การเปลี่ยนเป็นยารูปออกฤทธิ์ไม่เพียงพอที่จะให้ผลการรักษา เป็นต้น

บรรณานุกรม

  1. Jean-MichelScherrmann. Chapter 26 - Drug Transport Mechanisms and their Impact on the Disposition and Effects of Drugs. The Practice of Medicinal Chemistry (Fourth Edition). 2008:615-29.
  2. Jeanne Louise Schonborn. THE ROLE OF THE LIVER IN DRUG METABOLISM. ANAESTHESIA TUTORIAL OF THE WEEK 179. May 2010.
  3. Jennifer Le. Drug Metabolism. MSD Manual. [Online] https://www.msdmanuals.com/en-sg/professional/clinical-pharmacology/pharmacokinetics/drug-metabolism [2018,Nov10]
  4. Nikhil Taxak and Prasad V Bharatam. Drug Metabolism: A Fascinating Link Between Chemistry and Biology. Ronance, March 2014: 259-82.