ทีลาพรีเวียร์ (Telaprevir)

  • โดย เภสัชกร อภัย ราษฎรวิจิตร
  • 2 พฤษภาคม 2560
  • Tweet
สารบัญ บทความที่เกี่ยวข้อง

บทนำ

ยาทีลาพรีเวียร์(Telaprevir)เป็นยาในกลุ่มโปรติเอส อินฮิบิเตอร์ (Protease inhibitors) ทางคลินิก ใช้รักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบ ซี ชนิดย่อย/จีโนไทป์ 1 (Hepatitis C virus genotype 1)ซึ่งก่อให้เกิดการติดเชื้อได้ทั้งแบบเฉียบพลันและแบบเรื้อรัง โดยมีความรุนแรงโรคจากการเจ็บป่วยตั้งแต่น้อยๆเป็นเวลานานไม่กี่สัปดาห์จนถึงขั้นรุนแรงมากตลอดที่ยังมีชีวิต แต่การใช้ยานี้เพียงลำพัง ไม่สามารถทำให้อาการป่วยไวรัสตับอักเสบ ซี ดีขึ้นทีเดียวนัก ทางการแพทย์จึงต้องใช้ยาทีลาพรีเวียร์ร่วมกับยาอีก 2 ตัว คือยา Peginterferon alpha และ Ribavirin

ยาทีลาพรีเวียร์ มีรูปแบบเภสัชภัณฑ์เป็นยาชนิดรับประทาน ผู้ป่วยจะต้องรับประทานยานี้พร้อมอาหารที่ ”ไม่ใช่ประเภทไขมันต่ำ ” เพราะไขมันจะช่วยเพิ่มการดูดซึมตัวยาจากระบบทางเดินอาหาร หลังถูกดูดซึมจากระบบทางเดินอาหารเข้าสู่กระแสเลือด ตัวยาจะเข้ารวมตัวกับพลาสมาโปรตีนประมาณ 59–76% และถูกทำลายโครงสร้างเคมีเดิมโดยผ่านไปที่ตับ จากเหตุผลเหล่านี้ ส่งผลให้ร่างกายต้องใช้เวลาประมาณ 9–11 ชั่วโมงเพื่อกำจัดยาทีลาพรีเวียร์ออกจากกระแสเลือด โดยผ่านทิ้งไปกับอุจจาระและส่วนน้อยถูกกำจัดไปกับปัสสาวะ การออกฤทธิ์ของยาทีลาพรีเวียร์จะช่วยป้องกันมิให้เชื้อไวรัสตับอักเสบ ซี แพร่กระจายไปทั่วร่างกายซึ่งจะทำให้อาการของผู้ป่วยดีขึ้นเป็นลำดับ

มีข้อจำกัดในการใช้ยาทีลาพรีเวียร์กับผู้ป่วยบางกลุ่มที่ควรทราบดังนี้ เช่น

  • ห้ามใช้กับผู้ที่มีประวัติแพ้ยาหรือแพ้ส่วนประกอบในสูตรตำรับยาทีลาพรีเวียร์
  • ห้ามใช้ยานี้กับผู้ป่วยด้วยโรคตับชนิดอื่นๆรว่มด้วย ที่มีความรุนแรงระดับกลางๆจนถึงขั้นรุนแรงมาก
  • ห้ามใช้ยานี้กับสตรีมีครรภ์/ตั้งครรภ์
  • ห้ามใช้ยานี้ในบุรุษที่มีเพศสัมพันธ์กับภรรยาขณะตั้งครรภ์ เพราะตัวยาอาจถูกส่งผ่านไปกับน้ำอสุจิและเข้าร่างกายของสตรีจนอาจส่งไปถึงทารกในครรภ์ได้
  • ห้ามใช้ยาทีลาพรีเวียร์ ร่วมกับยาดังต่อไปนี้ เช่น Alfuzosin, Apixaban, Avanafil, Bosutinib, Cabazitaxel, Carbamazepine, Cisapride, Conivaptan, Crizotinib, Darunavir, Dronedarone, Dihydroergotamine, Ergonovine, Ergotamine, Methylergonovine, Fosamprenavir, Ivabradine, Lomitapide, Lopinavir, Lovastatin, Lurasidone, Midazolam, Phenobarbital, Phenytoin, Pimozide , Regorafenib, Rifabutin, Rifampin, Rivaroxaban, Salmeterol, Silodosin, Simvastatin ,St. John's wort, Ticagrelor, Tolvaptan, Triazolam, Vincristine, Sildenafil, และ Tadalafil
  • อาการป่วยหรือโรคประจำตัวบางอย่างอาจทวีความรุนแรงเมื่อได้รับยาทีลาพรีเ เช่น โรคเกาต์ หรือผู้ที่มีกรดยูริคในเลือดสูง ผู้ที่เพิ่งได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะ ผู้ที่มีร่างกายอยู่ในภาวะที่เสียน้ำ/ภาวะขาดน้ำ เป็นต้น

การใช้ยาทีลาพรีเวียร์ ให้เกิดประโยชน์ต่อการรักษาสูงสุด ผู้ป่วยจะต้องรับประทานยานี้ต่อเนื่องตรงตามขนาดและเวลาของแต่ละวันตามแพทย์สั่ง ทั้งนี้เพื่อให้ปริมาณยาทีลาพรีเวียร์ในกระแสเลือดมีปริมาณที่คงที่ ซึ่งจะเป็นผลให้ยับยั้งการแพร่กระจายของเชื้อไวรัสได้ดีที่สุด

ก่อนรับประทานยาทีลาพรีเวียร์ ควรรับประทานอาหารล่วงหน้าประมาณ 30 นาที ไขมันในอาหารสามารถทำให้การดูดซึมตัวยาเข้าสู่กระแสเลือดเป็นไปได้ด้วยดี ห้ามกัดหรือบดเม็ดยานี้เป็นผงก่อนรับประทาน ให้รับประทานยานี้พร้อมน้ำดื่มอย่างพอเพียง และการใช้ยาทีลาพรีเวียร์ อาจต้องใช้เวลาอยู่หลายเดือน ผู้ป่วยจึงต้องไม่ลืมรับประทานยาให้ครบในแต่ละวัน

ระหว่างที่ได้รับยาทีลาพรีเวียร์ แพทย์ พยาบาล เภสัชกร จะให้ข้อแนะนำเพิ่ม เติม กับผู้ป่วยเพื่อใช้เป็นข้อมูลดูแลตนเองขณะอยู่ในที่พักอาศัย เช่น

  • หากมีอาการคล้ายกับร่างกายสูญเสียน้ำ/ภาวะขาดน้ำ โดยสังเกตจากอาการกระหายน้ำ ปากแห้ง ปริมาณปัสสาวะน้อยลง ปัสสาวะมีสีคล้ำ ควรรีบพาผู้ป่วยมาพบแพทย์/มาโรงพยาบาลโดยด่วน
  • อาการท้องเสีย หรืออาเจียน ถือเป็นอาการนำก่อนเข้าสู่ภาวะร่างกายเสียน้ำ กรณีนี้ต้องรีบพาผู้ป่วยส่งโรงพยาบาลทันที/ฉุกเฉิน
  • ขณะที่ใช้ยาทีลาพรีเวียร์ ภูมิต้านทานโรค(ภูมิคุ้มกันต้านทานโรค)ของผู้ป่วยอาจทำงานได้น้อยลง ผู้ใช้ยานี้/ผู้ป่วยจึงควรหลีกเลี่ยงการใกล้ชิดกับผู้ที่เป็นโรคติดเชื้อต่างๆ เช่น ผู้ป่วยโรคหวัด และหากพบว่าผู้ป่วยมีอาการไข้ มีแผลในช่องปาก/ลำคอ เกิดผื่นตามร่างกาย หนาวสั่น ต้องรีบนำตัวผู้ป่วยมาพบแพทย์/มาโรงพยาบาลโดยเร็วที่สุด เพื่อเยียวยารักษาอาการดังกล่าว
  • หลีกเลี่ยงกิจกรรมที่จะก่อให้เกิดการบาดเจ็บจนเป็นแผลเลือดออก เพราะผลข้างเคียงประการหนึ่งของยาทีลาพรีเวียร์คือ ทำให้จำนวนเกล็ดเลือดต่ำจนเป็นเหตุให้เลือดออกง่าย
  • ผู้ที่ใช้ยานี้ ต้องหลีกเลี่ยงการมีเพศสัมพันธ์ การบริจาคโลหิต การใช้เข็มฉีดยาร่วมกับผู้อื่น ทั้งนี้เพราะการใช้ยาทีลาพรีเวียร์ สามารถยับยั้งการกระจายพันธุ์ของไวรัสตับอักเสบ ซี ในร่างกายได้ก็จริง แต่ไม่สามารถใช้เป็นยาป้องกันการส่งผ่านเชื้อไวรัสไปยังผู้อื่นได้
  • แจ้งให้แพทย์ทราบทุกครั้งว่า ตนเองมีการใช้ยาทีลาพรีเวียร์อยู่ก่อนเมื่อต้องเข้ารับการรักษาตัวในสถานพยาบาลอื่นๆ เช่น คลินิกทันตกรรม
  • ระหว่างใช้ยานี้ต้องมิให้เกิดการตั้งครรภ์ขึ้นมา ทั้งนี้เพื่อเป็นการป้องกันมิให้ตัวยาทีลาพรีเวียร์ถูกส่งผ่านไปยังทารกในครรภ์นั่นเอง
  • หลีกเลี่ยงการใช้ยานี้กับผู้ที่มีอายุต่ำกว่า 18 ปีลงมา ด้วยยังไม่มีผลการยืนยันประสิทธิภาพการรักษาว่า ใช้ยานี้กับผู้ป่วยกลุ่มวัยนี้แล้วได้ผลการรักษามากน้อยเพียงใด

สำหรับอาการข้างเคียง(ผลข้างเคียง)ที่อาจพบเห็นหลังจากได้รับยาทีลาพรีเวียร์ ได้แก่ มีอาการแสบคันบริเวณช่องทวารหนัก รวมถึงมีภาวะริดสีดวงทวารเกิดขึ้นตามมา การรับรสชาติอาหารเปลี่ยนไป อาจเกิดอาการท้องเสีย คลื่นไส้ อาเจียน อาการข้างเคียงหลายอย่างอาจก่อให้เกิดอุปสรรคต่อการดำรงชีวิตประจำวัน ผู้ป่วยสามารถขอคำปรึกษาจากแพทย์/มาโรงพยาบาลก่อนนัด เพื่อแพทย์พิจารณาปรับแนวทางการใช้ยานี้ และรักษาอาการข้างเคียงที่เกิดขึ้น

ยาทีลาพรีเวียร์ เป็นยาที่มีประสิทธิภาพในการรักษาไวรัสตับอักเสบ ซี แต่มีปัญหาด้านราคาที่สูงมาก การใช้ยานี้ร่วมกับยาอีก 2 รายการจนครบเทอมของการรักษา อาจต้องใช้จำนวนเงินมูลค่าเป็นล้านบาท ซึ่งเป็นอุปสรรคของผู้ป่วยส่วนมากในการเข้าถึงยานี้จนต้องหันไปใช้ยาตัวอื่นเพื่อรักษาแทน

ทีลาพรีเวียร์มีสรรพคุณ(คุณสมบัติ)อย่างไร?

ทีลาพรีเวียร์

ยาทีลาพรีเวียร์มีสรรพคุณ/ข้อบ่งใช้ เช่น

  • ใช้รักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบ ซี (Genotype 1) โดยต้องใช้ร่วมกับยา Peginterferon alfa และ Ribavirin

ทีลาพรีเวียร์มีกลไกการออกฤทธิ์อย่างไร?

ยาทีลาพรีเวียร์ มีกลไกการออกฤทธิ์โดยตัวยาจะเข้ารวมตัวกับเอนไซม์ของเชื้อไวรัสตับอักเสบซี ที่มีชื่อว่า Serine protease ส่งผลกระทบทำให้ไวรัสฯไม่สามารถจำลองไวรัสฯชุดใหม่ขึ้นมาได้ จากเหตุผลนี้จึงเป็นที่มาของสรรพคุณ

ทีลาพรีเวียร์มีรูปแบบการจัดจำหน่ายอย่างไร?

ยาทีลาพรีเวียร์มีรูปแบบการจัดจำหน่าย เช่น

  • ยาเม็ดชนิดรับประทาน ที่ประกอบด้วย Telaprevir ขนาด 375 มิลลิกรัม/เม็ด

ทีลาพรีเวียร์มีขนาดรับประทานอย่างไร?

ยาทีลาพรีเวียร์ มีขนาดรับประทาน เช่น

  • ผู้ใหญ่อายุตั้งแต่ 18 ปีขึ้นไป: รับประทานยาขนาด 1,125 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้งตามแพทย์สั่ง โดยใช้ร่วมกับยา Peginterferon และ Ribavirin เป็นเวลาต่อเนื่อง 12 สัปดาห์ ระหว่างที่ได้รับยานี้ในสัปดาห์ที่ 4 และ 12 แพทย์จะตรวจหาปริมาณเชื้อไวรัสตับอักเสบซี/HCV-RNA ซึ่งใช้บ่งบอกถึงจำนวนไวรัสตับอักเสบ ซี หากพบว่า HCV-RNA ในเลือดมีปริมาณน้อยกว่า 10–15 ยูนิต/มิลลิลิตร แพทย์จะให้เฉพาะยา Peginterferon และ Ribavirin ต่อไปอีก 12 สัปดาห์ รวมการใช้ยาทั้งหมดในการรักษาไวรัสตับอักเสบซี 24 สัปดาห์, ถ้า HCV-RNA มากกว่า 10–15 ยูนิต/มิลลิลิตร แต่ไม่เกิน 1,000 ยูนิต/มิลลิลิตร แพทย์จะให้ใช้ยา Peginterferon และ Ribavirin ต่อไปอีก 36 สัปดาห์ รวมการใช้ยาทั้งหมด 48 สัปดาห์, แต่หาก HCV-RNA มากกว่า 1,000 ยูนิต/มิลลิลิตร ในสัปดาห์ที่ 4 และ 12 แพทย์จะให้หยุดการใช้ยาทุกตัวทันที และพิจารณาปรับเปลี่ยนแนวทางการรักษาใหม่

อนึ่ง เพื่อเพิ่มการดูดซึมของยานี้จากระบบทางเดินอาหาร ควรรับประทานยานี้ พร้อมอาหารที่ไม่ใช่”อาหารประเภทไขมันต่ำ”

  • ผู้ที่อายุต่ำกว่า 18 ปี: การใช้ยานี้จะอยู่ในดุลพินิจของแพทย์เป็นกรณีๆไป ด้วยยังไม่มีข้อมูลทางคลินิกที่แน่ชัด ถึงประสิทธิผลของยานี้ในผู้ป่วยกลุ่มวัยนี้

*****หมายเหตุ: ขนาดยาและระยะเวลาในการใช้ยาที่ระบุในบทความนี้เป็นเพียงตัวอย่างหนึ่งเท่านั้น ไม่สามารถใช้ทดแทนคำสั่งใช้ยาของแพทย์ได้ การใช้ยาที่เหมาะสม ควรต้องปรึกษาแพทย์หรือเภสัชกรก่อนเสมอ

เมื่อมีการสั่งยาควรแจ้งแพทย์/พยาบาลและเภสัชกรอย่างไร?

เมื่อมีการสั่งยาทุกชนิดรวมยาทีลาพรีเวียร์ ผู้ป่วยควรแจ้งแพทย์/พยาบาล และเภสัชกร ดังนี้

  • ประวัติแพ้ยาทุกชนิด เช่น กินยา/ใช้ยาแล้ว คลื่นไส้มาก ขึ้นผื่น หรือ แน่นหายใจติดขัด/หายใจลำบาก
  • มีโรคประจำตัวต่างๆ อย่างเช่น โรคตับ โรคเกาต์ มีภาวะขาดน้ำ รวมทั้ง กำลังกินยา/ใช้ยาอะไรอยู่ เพราะยาทีลาพรีเวียร์ อาจส่งผลให้อาการของโรคเหล่านั้นรุนแรงขึ้น หรืออาจเกิดปฏิกิริยาระหว่างยากับยาอื่นๆที่กิน/ที่ใช้อยู่ก่อน
  • หากเป็นสุภาพสตรีควรแจ้งว่าอยู่ในภาวะตั้งครรภ์ หรือ กำลังให้นมบุตร เพราะยาหลายประเภทสามารถผ่านทางน้ำนมหรือรก และเข้าสู่ทารกจนก่อให้เกิดผลข้างเคียงได้

หากลืมรับประทานยาควรทำอย่างไร?

กรณีที่ลืมรับประทานยาทีลาพรีเวียร์ ไม่เกิน 6 ชั่วโมง สามารถรับประทานยานี้ทันทีที่นึกขึ้นได้ แต่หากลืมรับประทานยานี้เกิน 6 ชั่วโมง ให้ข้ามการรับประทานยามื้อนั้น และรับประทานยานี้ตามเวลาของมื้อถัดไป โดยไม่ต้องปรับขนาดรับประทานเป็น 2เท่า ให้รับประทานยานี้ในขนาดปกติ

ทีลาพรีเวียร์มีผลไม่พึงประสงค์อย่างไร?

ยาทีลาพรีเวียร์สามารถก่อให้เกิดผลไม่พึงประสงค์จากยา (ผลข้างเคียง/อาการข้างเคียง)ต่อระบบอวัยวะต่างๆของร่างกาย ดังนี้ เช่น

  • ผลต่อระบบเลือด: เช่น มีภาวะโลหิตจาง ปริมาณฮีโมโกลบินลดลง มีภาวะเกล็ดเลือดต่ำ
  • ผลต่อระบบทางเดินอาหาร: เช่น คลื่นไส้ ท้องเสียหรือท้องผูก อาเจียน เกิดริดสีดวงทวาร คันทวารหนัก อาหารไม่ย่อย
  • ผลต่อระบบประสาท: เช่น การรับรสผิดปกติ ปวดศีรษะ
  • ผลต่อตับ: เช่น ค่าบิลิรูบินในเลือดเพิ่มขึ้นในสัปดาห์ที่ 1-2 ของการใช้ยานี้
  • ผลต่อผิวหนัง: เช่น เกิดผื่นคัน, Stevens-Johnson syndrome
  • ผลต่อระบบเผาผลาญพลังงานของร่างกาย: เช่น กรดยูริคในเลือดสูง
  • ผลต่อกล้ามเนื้อ: เช่น ปวดกล้ามเนื้อ
  • ผลต่อสภาพจิตใจ: เช่น ซึม นอนไม่หลับ

มีข้อควรระวังการใช้ทีลาพรีเวียร์อย่างไร?

มีข้อควรระวังการใช้ยาทีลาพรีเวียร์ เช่น

  • ห้ามใช้กับผู้ที่แพ้ยานี้
  • ห้ามใช้ยานี้กับสตรีมีครรภ์ สตรีที่อยู่ในภาวะให้นมบุตร และ เด็ก
  • ห้ามปรับขนาดรับประทานด้วยตนเอง
  • ห้ามใช้ยาที่มีสภาพเปลี่ยนไปจากเดิม เช่น เม็ดยาแตกหัก สีเม็ดยาเปลี่ยนไป
  • รับประทานยาพร้อมอาหารที่ไม่ต้องจำกัดไขมัน เพื่อช่วยการดูดซึมตัวยาเข้าสู่กระแสเลือด
  • ระวังการใช้ยานี้กับผู้ป่วยโรคตับชนิดอื่นๆร่วมด้วย
  • รับประทานยานี้ต่อเนื่องตรงตามขนาดและเวลาในแต่ละวันตามคำสั่งแพทย์
  • มาพบแพทย์/มาโรงพยาบาลตามนัดทุกครั้ง เพื่อรับการตรวจร่างกายและตรวจเลือดจากแพทย์ เพื่อแพทย์ประเมินผลการรักษา
  • ห้ามแบ่งยาให้ผู้อื่นใช้
  • ห้ามใช้ยาหมดอายุ
  • ห้ามเก็บยาหมดอายุ

***** อนึ่ง ทุกคนต้องตระหนักถึงความปลอดภัยจากการใช้ ”ยา”ที่รวมถึง ยาแผนปัจจุบันทุกชนิด (รวมยาทีลาพรีเวียร์ด้วย) ยาแผนโบราณทุกชนิด อาหารเสริม ผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร และสมุนไพร ต่างๆเสมอ เพราะยามีทั้งให้คุณและให้โทษ เมื่อมีการใช้ยาทุกครั้งควรต้องปฏิบัติตามข้อปฏิบัติพื้นฐานในการใช้ยาทุกชนิด (อ่านเพิ่มเติมได้ในเว็บ haamor.com บทความเรื่อง ข้อปฏิบัติพื้นฐานในการใช้ยาทุกชนิด) รวมทั้งควรต้องปรึกษาเภสัชกรประจำร้านขายยาก่อนซื้อยาใช้เองด้วยเช่นกัน

ทีลาพรีเวียร์มีปฏิกิริยาระหว่างยากับยาตัวอื่นอย่างไร?

ยาทีลาพรีเวียร์มีปฏิกิริยาระหว่างยากับยาตัวอื่น เช่น

  • หลีกเลี่ยงการใช้ยาทีลาพรีเวียร์ร่วมกับยา Hydrocodone ด้วยจะทำให้ระดับ ยา Hydrocodone ในกระแสเลือดเพิ่มมากขึ้นจนทำให้ผู้ป่วยได้รับอาการข้างเคียงรุนแรงจากยา Hydrocodone ตามมา เช่น ง่วงนอน วิงเวียน ขาดสมาธิ บางครั้งอาจทำให้เกิดความดันโลหิตต่ำ หายใจขัด/หายใจลำบาก เป็นลม และเกิดภาวะโคม่า
  • การใช้ยาทีลาพรีเวียร์ร่วมกับยา Fentanyl อาจทำให้ระดับยา Fentanyl ในกระแสเลือดเพิ่มมากขึ้นจนเป็นผลให้ผู้ป่วยได้รับผลข้างเคียงสูงขึ้นจากยา Fentanyl หากจำเป็นต้องใช้ยาร่วมกัน แพทย์จะปรับขนาดรับประทานให้เหมาะสมเป็นกรณีไป
  • ห้ามใช้ยาทีลาพรีเวียร์ร่วมกับยา Phenobarbital ด้วยจะทำให้ปริมาณยาทีลาพรีเวียร์ในกระแสเลือดลดต่ำลงจนกระทบถึงประสิทธิผลของการรักษาที่ต่ำลง
  • หลีกเลี่ยงการใช้ยาทีลาพรีเวียร์ร่วมกับยา Axitinib(ยารักษามะเร็งไต) ด้วยจะทำให้ระดับยา Axitinib ในเลือดเพิ่มมากขึ้นจนเป็นผลให้ผู้ป่วยมี ความดันโลหิตสูง ท้องเสีย คลื่นไส้ อาเจียน เบื่ออาหาร น้ำหนักตัวลด เกิดผื่นคัน ผิวหนังลอกในบริเวณมือ-เท้า

ควรเก็บรักษาทีลาพรีเวียร์อย่างไร?

ควรเก็บยาทีลาพรีเวียร์ ภายใต้อุณหภูมิ 15-30 องศาเซลเซียส (Celsius) ห้ามเก็บยาในช่องแช่แข็งของตู้เย็น เก็บยาให้พ้นมือเด็กและสัตว์เลี้ยง ไม่เก็บยาในห้องน้ำหรือในรถยนต์ และเก็บยาในภาชนะที่ปิดมิดชิด พ้นแสง/แสงแดด ความร้อนและความชื้น

ทีลาพรีเวียร์มีชื่ออื่นอีกไหม? ผลิตจากบริษัทอะไรบ้าง?

ยาทีลาพรีเวียร์ มียาชื่อการค้าอื่น และบริษัทผู้ผลิต/ผู้จำหน่าย เช่น

ชื่อการค้าบริษัทผู้ผลิต
Incivek (อินซิเวค)Vertex Pharmaceuticals

อนึ่ง ยาชื่อการค้าอื่นของยานี้ เช่น Incivo

บรรณานุกรม

  1. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/201917lbl.pdf[2017,April15]
  2. https://en.wikipedia.org/wiki/Telaprevir[2017,April15]
  3. https://www.drugs.com/cdi/telaprevir.html[2017,April15]
  4. https://www.drugs.com/ppa/telaprevir.html[2017,April15]
  5. https://www.drugs.com/sfx/telaprevir-side-effects.html[2017,April15]
  6. https://www.drugs.com/drug-interactions/telaprevir-index.html?filter=3&generic_only=[2017,April15]
  7. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/[2017,April15]