การรักษาประกอบด้วยการรักษาที่ไม่ใช้ยา และการรักษาด้วยยา ซึ่งยาที่ใช้รักษาผู้ป่วยโรคหนังแข็งแบ่งออกเป็น 2 กลุ่มตามวัตถุประสงค์ของการให้ยา คือ การรักษาประคับประคองตามอาการเพื่อรอให้โรคสงบเอง และการรักษาที่มีความจำเพาะสำหรับผลข้างเคียง/ภาวะ แทรกซ้อนของอวัยวะภายใน เพื่อหยุดไม่ให้มีการลุกลามไปมากกว่าเดิม

การรักษาต่างๆได้แก่

• อาการมือเท้าซีดเขียว: หลีกเลี่ยงอากาศเย็น ประคบอุ่นปลายมือปลายเท้า กินยาขยายหลอดเลือด เช่น ยาไนเฟดิปีน (Nifedipine)

• แผลปลายนิ้วมือ: ใส่ถุงมือลดการบาดเจ็บเพิ่มเติม ถ้ามีการติดเชื้อ ให้ทำแผลให้สะอาดและทาด้วยยาปฏิชีวินะทาเฉพาะที่ กินยาแอสไพรินขนาดต่ำ ในกรณีที่มีหลายแผลและเกิดซ้ำ ซาก อาจพิจารณาให้กินยาซิลเดนนาฟิล (Sildenafil)

• ผิวหนังแข็ง: ถ้าแข็งไม่มาก แนะนำให้นวดผิวหนังด้วยครีมที่เพิ่มความชุ่มชื้น และถ้ามีอา การระยะแรกที่ผิวหนังยังบวมอยู่ แต่ยังไม่แข็งมาก แพทย์มักจะให้ยาสตียรอยด์ขนาดต่ำ (ไม่เกิน 5-10 มิลลิกรัม) กินชั่วคราว และหยุดยาเมื่อยุบบวม ปัจจุบันยังไม่มียาจำเพาะสำหรับรัก ษาอาการทางผิวหนังโดยตรง แต่พบว่ายาเคมีบำบัดบางชนิดอาจช่วยให้ผิวหนังนุ่มลงได้ (ยาเมโทรเทรกเซท/Methotrexate และยาไซโคลฟอสฟาไมด์/Cyclophosphamide) ซึ่งมักจะพิจารณาใช้ยาในรายที่ผิวหนังแข็งและลุกลามอย่างรวดเร็ว เพราะต้องชั่งระหว่างข้อดีและข้อเสียที่เกิดจากพิษของยา

• อาการในระบบทางเดินอาหาร: ใช้ยาลดกรด และยาช่วยกระตุ้นการเคลื่อนไหวของลำไส้ ใช้ยาระบายในกรณีที่มีอาการท้องผูก หรืออาจต้องให้ยาปฎิชีวนะกินในรายที่มีอาการท้องผูกสลับท้องเสีย หรือมีอาการปวดท้องและท้องเสียจากโรคถุงผนังลำไส้ใหญ่อักเสบ

• อาการในระบบโครงร่าง/กระดูกและกล้ามเนื้อ: ให้บริหารร่างกายโดยการยืดเหยียดและดัดตัวตามคำแนะนำของแพทย์ และนักกายภาพบำบัด เพื่อคงสภาพการใช้งานของข้อ บริ หารเพื่อเพิ่มความแข็งแรงของกล้ามเนื้อ ในกรณีที่แพทย์ตรวจพบว่ามีการอักเสบของข้อ อาจให้กินยาต้านอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (เอ็นเสด) ชั่วคราว หรือหากตรวจพบว่ามีการอัก เสบของกล้ามเนื้อ จะรักษาด้วยยาสเตียรอยด์ขนาดปานกลาง หรือขนาดสูง ซึ่งต้องเฝ้าระวังภาวะแทรกซ้อนทางไต ซึ่งมักจะเกิดขึ้นระหว่างที่ได้รับยาสเตียรอยด์

• อาการทางปอด: ให้บริหารปอดตามคำแนะนำของแพทย์ พยาบาล เพื่อให้ถุงลมขยายเต็ม ที่ ถ้าพบว่าปอดเป็นพังผืดที่เกิดขึ้นมานานแล้ว แพทย์มักจะไม่ให้ยาที่จำเพาะ จะให้ยาเฉพาะในรายที่ตรวจพบว่ายังมีถุงลมปอดอักเสบ ซึ่งจะวินิจฉัยได้โดยตรวจสมรรถภาพปอดร่วมกับเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ปอด และอาจส่องกล้องเพื่อล้างท่อลม และนำสารคัดหลั่งมาตรวจดูว่า มีเซลล์อักเสบหรือไม่ ซึ่งมักเป็นยาสเตียรอยด์ขนาดต่ำ ร่วมกับยาเคมีบำบัด (ไซโคลฟอสฟาไมด์/Cyclophosphamide, เอซาไธโอปรีน/Azathioprine หรือไมโคฟีโนเลท/Mycophenolate เป็นต้น)

• ภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง: เป็นภาวะแทรกซ้อนที่เป็นสาเหตุการตายในผู้ป่วยหนังแข็ง ซึ่งปัจจุบันมียารักษาที่จำเพาะออกมาหลายขนาน แต่ก่อนที่จะให้ยา จำเป็นต้องผ่านกระบวนการวินิจฉัยที่ซับซ้อนอยู่บ้าง เช่น การตรวจสมรรถภาพปอด, การทำสแกนปอด (การตรวจปอดทางเวชศาสตร์นิวเคลียร์), การตรวจอัลตราซาวด์หัวใจ, และการตรวจวัดความดันหลอดเลือดแดงปอดโดยการสวนหัวใจ จึงจะวินิจฉัยได้แน่นอน

• ภาวะไตวายจากโรคผิวแข็ง: ให้การรักษาด้วยยาลดความดันโลหิตบางประเภท (ยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ ที่ทำหน้าที่เปลี่ยนสารแองจิโอเทนซิน/Angiotensin) ในกรณีที่ภาวะไตวายไม่ดีขึ้น จะต้องทำการล้างไต เพื่อรอการฟื้นของไต ถ้าฟื้นตัวได้จะเกิดขึ้นภายใน 2 ปี

• การรักษาอาการตาแห้งและปากแห้ง: ให้หยอดน้ำตาเทียม จิบน้ำบ่อยๆ และปรึกษาทันตแพทย์เพื่อดูแลสุขภาพช่องปาก ซึ่งพบว่ามีฟันและเหงือกอักเสบเกิดขึ้นบ่อย

• ภาวะขาดสารอาหาร: ต้องปรับตัวในการกินอาหาร โดยกินจำนวนน้อยแต่บ่อยครั้ง และเสริมด้วยวิตามินต่างๆตามแพทย์แนะนำ