โดยปกติต่อมน้ำเหลืองเป็นเนื้อเยื่อที่มีขนาดเล็ก ไม่สามารถมองเห็นหรือคลำพบได้มีอยู่ทั่วร่างกาย แต่ที่โตแล้วจะคลำพบได้บ่อยคือ ต่อมน้ำเหลืองบริเวณลำคอ รักแร้ และขาหนีบ ที่คลำพบได้บ้างเช่น ที่เหนือไหปลาร้า แก้ม หน้าใบหู กกหู ชายผมด้านหลัง ข้อพับแขน และข้อพับเข่า

ต่อมน้ำเหลืองโต (Lymphadenopathy) คลำได้มักเกิดจากการติดเชื้อของเนื้อเยื่อ/อวัยวะในบริเวณใกล้ๆกับต่อมน้ำเหลืองนั้นๆ (เช่น ต่อมน้ำเหลืองลำคอโต มักเกิดจากการมีแผล หรือมีการอักเสบของเนื้อเยื่อ/อวัยวะต่างๆในช่องปาก เป็นต้น) จึงส่งผลให้เกิดการอักเสบของต่อมน้ำเหลือง (ต่อมน้ำเหลืองอักเสบ) ซึ่งพบเป็นสาเหตุได้ประมาณมากกว่า 90% ของต่อมน้ำเหลืองโตทั้งหมด โดยต่อมน้ำเหลืองอักเสบมักมีขนาดโตไม่เกิน 1 เซนติเมตร ค่อนข้างนิ่ม และมักรู้สึกเจ็บเมื่อคลำ

อนึ่ง กรณีที่เป็นต่อมน้ำเหลืองอักเสบเรื้อรังหรือต่อมน้ำเหลืองที่การอักเสบหายแล้ว ในบางคนจะเกิดมีเนื้อเยื่อพังผืดขึ้นในต่อมน้ำเหลืองที่ส่งผลให้ยังคลำต่อมน้ำเหลืองได้ แต่ไม่เจ็บ โดยต่อมน้ำเหลืองนี้จะมีขนาดเท่าเดิมไม่โตขึ้น

อีกประมาณ 10% ที่เหลือเกิดได้จากการอักเสบของต่อมน้ำเหลืองจากภาวะร่างกายมีความผิดปกติในภูมิคุ้มกันต้านทานโรคเช่น ในโรคเอดส์/โรคติดเชื้อเอชไอวี หรือในโรคออโตอิมมูน/โรคภูมิต้านตนเองหรือจากโรคติดเชื้อของต่อมน้ำเหลืองเอง (เช่น วัณโรคต่อมน้ำ เหลือง) หรือจากโรคมะเร็งของต่อมน้ำเหลืองเอง (โรคมะเร็งต่อมน้ำเหลือง) หรือจากโรคมะเร็งชนิดต่างๆทุกชนิดที่ลุกลามแพร่กระจายเข้าสู่ต่อมน้ำเหลือง ซึ่งเมื่อมีสาเหตุจากโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองมักมีขนาดโตเกิน 1 เซนติเมตรค่อนข้างแข็งและมักไม่เจ็บ

ทั้งนี้ เมื่อคลำพบต่อมน้ำเหลืองโตหลายๆต่อม หรือมีขนาดโตเกิน 1 เซนติเมตร หรือต่อมฯโตขึ้นเรื่อยๆ หรือร่วมกับอาการผิดปกติอื่นๆเช่น มีไข้ต่ำๆ ผอมลง เบื่ออาหาร อ่อนเพลีย ควรรีบพบแพทย์/ไปโรงพยาบาลเสมอ เพื่อการวินิจฉัยหาสาเหตุ เพื่อการรักษาที่เหมาะสมแต่เนิ่นๆ