หลักของการรักษาโรคพิษสุนัขบ้าคือ การล้างแผล การให้สารภูมิต้านทาน เพื่อไปทำลายเชื้อ และการให้วัคซีนพิษสุนัขบ้า
1. การล้างแผล เมื่อผู้ป่วยถูกสัตว์กัดมาจะต้องรีบล้างแผลโดยเร็ว การล้างแผลด้วยน้ำเปล่าเพียงอย่างเดียวก็สามารถลดจำนวนเชื้อไวรัสที่บริเวณบาดแผลได้บ้าง การใช้สบู่และยาฆ่าเชื้อเช่น น้ำ ยาเบตาดีน หรือน้ำยาแอลกอฮอล์ 70% จะสามารถทำลายเชื้อได้มากขึ้น การล้างแผลควรล้างให้ลึกถึงก้นแผล ทั้งนี้เชื้อไวรัสพิษสุนัขบ้าเป็นเชื้อที่ไม่ทนถูกทำลายง่ายด้วยยาฆ่าเชื้อต่างๆ รวมทั้งแสงยูวี (UV, ultraviolet light) หรือแสงแดด และอากาศที่แห้ง
ขนาดของบาดแผล จำนวนของบาดแผล และตำแหน่งของบาดแผล สัมพันธ์กับการเกิดโรค ถ้าแผลยิ่งอยู่ใกล้สมองเท่าไหร่ ระยะฟักตัวก็จะยิ่งสั้น แผลจำนวนยิ่งมากหรือขนาดแผลยิ่งใหญ่ ก็ยิ่งมีโอกาสได้รับเชื้อมากเท่านั้น
2. การให้สารภูมิคุ้มกันต้านทาน เชื้อไวรัสเมื่อเข้าสู่บาดแผลจะเดินทางเข้าสู่กล้ามเนื้อ แบ่งตัวเพิ่มจำนวนและพร้อมจะเข้าสู่เส้นประสาท ในช่วงนี้เองที่การรักษาด้วยการให้สารภูมิคุ้มกันต้าน ทานจะไปทำลายเชื้อไม่ให้เข้าสู่เส้นประสาทได้ ผู้ป่วยจึงไม่เกิดเป็นโรคพิษสุนัขบ้า แต่ถ้าให้สารภูมิคุ้มกันต้านทานช้าเกินไป รวมทั้งไม่ได้รับวัคซีนพิษสุนัขบ้าด้วย เชื้อจะเข้าสู่เส้นประสาทได้ในที่สุด ซึ่งเมื่อเชื้อเข้าสู่เส้นประสาทได้แล้วจะไม่มียาตัวใดรักษาให้หายได้เลย ซึ่งการให้สารภูมิ คุ้มกันต้านทานสามารถให้พร้อมกับวัคซีนได้เลย โดยจะฉีดเข้าสู่รอบๆแผลที่ถูกกัด แต่ถ้าไม่มีบาดแผล เช่น โดนสัตว์เลียปากมาก็ให้ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ
3. การให้วัคซีนพิษสุนัขบ้า เพื่อให้ร่างกายสร้างภูมิคุ้มกันต้านทาน (Antibody) ขึ้นมาทำลายเชื้อโรคเอง เนื่องจากสารภูมิคุ้มกันต้านทานที่ผู้ป่วยได้รับจะมีฤทธิ์อยู่เพียงชั่วคราว ซึ่งหลังจากฉีดวัค ซีนร่างกายจะใช้เวลาประมาณ 10 - 14 วันจึงจะสร้างภูมิคุ้มกันขึ้นมาพอที่จะทำลายเชื้อโรคได้

อนึ่ง ในการพิจารณาว่าผู้ป่วยรายใดที่ถูกสัตว์สัมผัส/กัด/ข่วน จำเป็นต้องให้สารภูมิคุ้มกันต้านทานและ/หรือวัคซีนป้องกันพิษสุนัขบ้าหรือไม่นั้น ในแต่ละประเทศจะมีแนวทางการรักษาที่ไม่เหมือนกัน ทั้งนี้เพราะการควบคุมการฉีดวัคซีนในสัตว์มีความเข้มงวดต่างกัน และมีความชุกชุมของสัตว์ที่เป็นโรคไม่เท่ากัน สำหรับในประเทศไทยมีแนวทางดังนี้
1. ถ้าสัมผัสกับสัตว์ (สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมทุกชนิดทั้งสัตว์บ้านและสัตว์ป่า) หรือถูกเลียโดยที่ผิว หนังไม่มีบาดแผลใดๆ ก็ไม่จำเป็นต้องทำอะไร
2. ถ้าถูกงับเป็นรอยช้ำเล็กๆบนผิวหนัง หรือถูกข่วนเป็นรอยถลอกมีเลือดออกเพียงซิบๆ หรือถูกเลียบนผิวหนังที่มีบาดแผล ให้รีบฉีดวัคซีนทันที
3. ถ้าถูกกัดหรือข่วนที่มีเลือดออกชัดเจน หรือถูกเลียโดนเยื่อบุต่างๆ เช่น เลียตา เลียปาก ให้รีบให้สารภูมิคุ้มกันต้านทานและวัคซีนทันที

แต่ในกรณีที่สัตว์ถูกเลี้ยงอย่างดีในบ้าน ฉีดวัคซีนป้องกันโรคพิษสุนัขบ้าต่อเนื่องอย่างน้อย 2 ปี และมีเหตุจูงใจให้สัตว์กัด เช่น เหยียบสัตว์ แกล้งสัตว์ อาจยังไม่ต้องให้การรักษา โดยกักขังดูแลสัตว์จนครบ 10 วัน แต่ถ้าผิดเงื่อนไขทั้งหมดนี้เพียงอย่างเดียว ต้องทำตามแนวทางการรักษาข้างต้น ถ้าครบเงื่อนไขและสังเกตสัตว์ครบ 10 วันแล้ว สัตว์ไม่มีอาการผิดปกติอะไรหรือไม่ตาย ก็ไม่ต้องให้การรักษา ถ้าสัตว์มีอาการผิดปกติหรือตาย ต้องรีบฉีดสารภูมิตุ้มกันต้านทานพร้อมวัค ซีน และนำซากสัตว์ส่งแพทย์ตรวจด้วย
องค์การอนามัยโลกได้แนะนำให้ใช้สูตรการฉีดวัคซีนพิษสุนัขบ้าในผู้ป่วยภายหลังสัมผัสสัตว์ที่เป็นโรคหรือสงสัยเป็นโรค (เรียกว่า Post exposure prophylaxis) เพียง 4 สูตร แต่ในประ เทศไทยกระทรวงสาธารณสุขประกาศให้ใช้เพียง 2 สูตร เท่านั้นคือ
1. การฉีดเข้ากล้ามเนื้อแบบวิธีมาตรฐาน (แบบ ESSEN) คือให้ฉีดเข้ากล้ามเนื้อต้นแขนในผู้ใหญ่ หรือที่ต้นขาในเด็กเล็ก โดยกำหนดให้ฉีดในวันที่ 0 (วันแรกที่มาฉีดวัคซีน) 3, 7, 14 และ 28 หรือ 30
2. การฉีดเข้าผิวหนังตามสภากาชาดไทย (Thai Red Cross-ID) คือให้ฉีดเข้าในผิว หนัง 2 จุดที่บริเวณต้นแขนทั้ง 2 ข้าง ในวันที่ 0, 3, 7 และฉีด 1 จุดในวันที่ 28 และ 90 หรือฉีด 2 จุดในวันที่ 28 ซึ่งปริมาณวัคซีนที่ใช้ฉีดจะน้อยกว่าแบบที่ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ จึงประหยัดค่าใช้จ่ายได้มากกว่า