โดยปกติต่อมน้ำเหลืองเป็นเนื้อเยื่อที่มีขนาดเล็กไม่สามารถมองเห็นหรือคลำพบได้มีอยู่ทั่วร่างกายแต่ที่โตแล้วจะคลำพบได้บ่อยคือต่อมน้ำเหลืองบริเวณลำคอรักแร้และขาหนีบที่คลำพบได้บ้างเช่นที่เหนือไหปลาร้าแก้มหน้าใบหูกกหูชายผมด้านหลังข้อพับแขนและข้อพับเข่า

ต่อมน้ำเหลืองโต(Lymphadenopathy) คลำได้มักเกิดจากการติดเชื้อของเนื้อเยื่อ/อวัยวะในบริเวณใกล้ๆกับต่อมน้ำเหลืองนั้นๆ(เช่นต่อมน้ำเหลืองลำคอโตมักเกิดจากการมีแผลหรือมีการอักเสบของเนื้อเยื่อ/อวัยวะต่างๆในช่องปากเป็นต้น) จึงส่งผลให้เกิดการอักเสบของต่อมน้ำเหลือง(ต่อมน้ำเหลืองอักเสบ) ซึ่งพบเป็นสาเหตุได้ประมาณมากกว่า90% ของต่อมน้ำเหลืองโตทั้งหมดโดยต่อมน้ำเหลืองอักเสบมักมีขนาดโตไม่เกิน1 เซนติเมตรค่อนข้างนิ่มและมักรู้สึกเจ็บเมื่อคลำ

อนึ่งกรณีที่เป็นต่อมน้ำเหลืองอักเสบเรื้อรังหรือต่อมน้ำเหลืองที่การอักเสบหายแล้วในบางคนจะเกิดมีเนื้อเยื่อพังผืดขึ้นในต่อมน้ำเหลืองที่ส่งผลให้ยังคลำต่อมน้ำเหลืองได้แต่ไม่เจ็บโดยต่อมน้ำเหลืองนี้จะมีขนาดเท่าเดิมไม่โตขึ้น

อีกประมาณ10% ที่เหลือเกิดได้จากการอักเสบของต่อมน้ำเหลืองจากภาวะร่างกายมีความผิดปกติในภูมิคุ้มกันต้านทานโรคเช่นในโรคเอดส์/โรคติดเชื้อเอชไอวีหรือในโรคออโตอิมมูน/โรคภูมิต้านตนเองหรือจากโรคติดเชื้อของต่อมน้ำเหลืองเอง(เช่นวัณโรคต่อมน้ำเหลือง) หรือจากโรคมะเร็งของต่อมน้ำเหลืองเอง(โรคมะเร็งต่อมน้ำเหลือง) หรือจากโรคมะเร็งชนิดต่างๆทุกชนิดที่ลุกลามแพร่กระจายเข้าสู่ต่อมน้ำเหลืองซึ่งเมื่อมีสาเหตุจากโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองมักมีขนาดโตเกิน1 เซนติเมตรค่อนข้างแข็งและมักไม่เจ็บ