กัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์ (Guanylate cyclase inhibitors)
- โดย เภสัชกร อภัย ราษฎรวิจิตร
- 20 มิถุนายน 2561
- Tweet
- บทนำ
- กลไกการออกฤทธิ์ของกัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์เป็นอย่างไร?
- ตัวอย่างยาในกลุ่มกัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์มีอะไรบ้าง?
- บรรณานุกรม
- ยารักษาโรค (Pharmaceutical drug)
- ข้อปฏิบัติพื้นฐานในการใช้ยาทุกชนิด
- ภาวะเมทฮีโมโกลบินในเลือด (Methemoglobinemia)
- เมทิลีน บลู (Methylene blue)
- มะเร็ง (Cancer)
- เนื้องอก (Tumor)
บทนำ
กัวอะนิลเลท ไซเคลส (Guanylate cyclase หรือชื่ออื่น เช่น Guanyl cyclase หรือ Guanylyl cyclase) เป็นกลุ่มเอนไซม์ที่ชื่อ ไลเอส เอนไซม์ (Lyase enzyme)หรือจะกล่าวว่าเป็นสารโปรตีนประเภทเอนไซม์ก็ได้ กัวอะนิลเลท ไซเคลสจะคอยทำหน้าที่เปลี่ยนสารชีวะโมเลกุลที่ชื่อว่า Guanosine-5-triphosphate (GTP,สารสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการใช้พลังงานของร่างกาย) ไปเป็น 3, 5-Guanosine monophosphate (cGMP,สารที่เกี่ยวข้องกับการคลายตัวของหลอดเลือด และการทำงานต่างๆของเซลล์ร่างกาย) และ Pyrophosphate(สารที่เกี่ยวข้องกับDNAและRNA) ซึ่งสาร cGMP มีความสำคัญต่อกระบวนการชีวภาพของร่างกายมนุษย์หลายประการ เช่น
- มีความเกี่ยวข้องกับกระบวนการคลายตัวของหลอดเลือด
- การตอบสนองต่อแสงสว่างของจอตา
- การเจริญเติบโตและการแบ่งตัวของเซลล์
- การหลั่งฮอร์โมนอินซูลิน
- การบีบตัวของทางเดินอาหาร
อย่างไรก็ตาม cGMP จะถูกจำกัดหรือทำหน้าที่ได้น้อยลงโดยเอนไซม์ที่มีชื่อเรียกว่า ฟอสโฟไดเอสเทอเรส(Phosphodiesterase, เอนไซม์สำคัญที่ใช้ในการทำงานต่างๆของเซลล์) การเข้าใจกลไกข้างต้นสามารถนำมาใช้พัฒนายารักษาโรคชนิดต่างๆได้เป็นอย่างดี
สาร กัวอะนิลเลท ไซเคลส ยังถูกแบ่งออกเป็น 2 ชนิด คือ
1. Guanylate cyclase-coupled receptor หรือ Membrane-bound guanylyl cyclase เป็นสารโปรตีนที่อยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์ซึ่งมีการทำงานเป็นลักษณะแบบตัวรับหรือเราเรียกกันจนคุ้นเคยว่า Receptor
2. Solublue guanylyl cyclase (sGC) จัดเป็นสารโปรตีนประเภทเอนไซม์ที่สามารถละลายน้ำได้ และมีการทำงานร่วมกับไนโตรเจน มอนอกไซด์ (NO) ซึ่งเป็นแก๊ส ที่ละลายอยู่ในของเหลวระดับเซลล์ ส่งผลให้มีการผลิต cGMP ดังที่กล่าวมาข้างต้น
ในการค้นคว้าและวิจัย ยาประเภท “กัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์ (Guanylate cyclase inhibitors)/ยาต้านกัวอะนิลเลท ไซเคลส/ ยายับยั้งกัวอะนิลเลท ไซเคลส” ยังต้องรอการพัฒนาและพิสูจน์ประสิทธิผล ตลอดจนในของเรื่องความปลอดภัยเมื่อต้องนำมาใช้กับผู้ป่วย
นักวิทยาศาสตร์พบว่า การยับยั้งการทำงานของ Soluble guanylyl cyclase สามารถต่อต้านและทำลายแบคทีเรียได้ดียิ่งขึ้น และช่วยฟื้นฟูการทำงานของหลอดเลือดในผู้ป่วยที่ติดเชื้อในกระแสเลือด(Restores vasoconstriction in sepsis) รวมถึงลดการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งในระยะลุกลาม เช่น มะเร็งผิวหนังเมลาโนมา(Malignant melanoma) จึงเป็นเหตุผลให้นักวิทยาศาสตร์พยายามคิดค้นกลุ่มยากัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์ ขึ้นมา
กลไกการออกฤทธิ์ของกัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์เป็นอย่างไร?
![กัวอะนิลเลทไซเคลสอินฮิบิเตอร์ กัวอะนิลเลทไซเคลสอินฮิบิเตอร์](https://haamor.com/media/images/articlepics/กัวอะนิลเลทไซเคลสอินฮิบิเตอร์-01.jpg)
กลไกการออกฤทธิ์ที่โดดเด่นของยากัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์ จะเป็นลักษณะ ลดปริมาณ cGMP ในระดับเซลล์ ขั้นตอนหนึ่งที่มีความสำคัญต่อการผลิต cGMP คือ การรวมตัวของ Soluble guanylyl cyclase กับไนโตรเจน มอนอกไซด์(NO) กลุ่มยากัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์จะคอยยับยั้งการปลดปล่อยไนโตรเจน มอนอกไซด์ ทำให้เกิดการปิดกั้นการสร้าง cGMP ซึ่งการลดปริมาณ cGMP ส่งผลกระทบต่อขั้นตอนการรุกราน ของโรคภัยบางประเภท เช่น ทำให้เกิดการฝ่อตัวของสารพันธุกรรม(DNA)ในเซลล์เนื้องอก จึงมีความเป็นไปได้ที่จะนำยาในกลุ่มกัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์ มาบำบัดอาการผู้ป่วยด้วยโรคมะเร็งหรือเนื้องอก
ตัวอย่างยาในกลุ่มกัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์มีอะไรบ้าง?
กลุ่มยากัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์ มีอยู่ไม่กี่รายการ บางรายการก็ยังต้องได้รับการพัฒนาอีกระยะหนึ่งจึงจะนำมาใช้ทางคลินิกได้ ซึ่งการตั้งชื่อตัวยาเหล่านี้ที่อยู่ระหว่างงานศึกษาวิจัย ใช้รหัสเป็นอักษรภาษาอังกฤษร่วมกับตัวเลขกำกับแทนการเรียกชื่อ เช่น
- Methylene blue มีฤทธิ์ยับยั้งการสังเคราะห์ไนโตรเจน มอนอกไซด์ ซึ่งเป็นองค์ประกอบสำคัญในการสร้าง cGMP ปัจจุบันทางการแพทย์นำมาใช้เป็นยารักษาภาวะ Methemoglobinemia
- LY-83583: ยังไม่พบกลไกการออกฤทธิ์อย่างแน่ชัด แต่พบว่า Ly-83583 สามารถลดปริมาณ cGMP ในร่างกายได้
- ODQ: มีฤทธิ์ยับยั้งการปลดปล่อยไนโตรเจน มอนอกไซด์ ทำให้การสร้าง cGMP ถูกจำกัดลง
- NS 2028: อยู่ในระหว่างการพัฒนาและวิจัย
บรรณานุกรม
- https://www.sigmaaldrich.com/life-science/cell-biology/cell-biology-products.html?TablePage=9564151 [2018,June2]
- https://academic.oup.com/molehr/article/9/12/775/1106065 [2018,June2]
- https://www.tocris.com/pharmacology/guanylyl-cyclases [2018,June2]
- https://en.wikipedia.org/wiki/Guanylate_cyclase [2018,June2]
- https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/1873-3468.12427 [2018,June2]
- http://cgmp.lagullo.com/tool/sgc-inh.html [2018,June2]