กัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์ (Guanylate cyclase inhibitors)
- โดย เภสัชกร อภัย ราษฎรวิจิตร
- 20 มิถุนายน 2561
- Tweet
- บทนำ
- กลไกการออกฤทธิ์ของกัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์เป็นอย่างไร?
- ตัวอย่างยาในกลุ่มกัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์มีอะไรบ้าง?
- บรรณานุกรม
- ยารักษาโรค (Pharmaceutical drug)
- ข้อปฏิบัติพื้นฐานในการใช้ยาทุกชนิด
- ภาวะเมทฮีโมโกลบินในเลือด (Methemoglobinemia)
- เมทิลีน บลู (Methylene blue)
- มะเร็ง (Cancer)
- เนื้องอก (Tumor)
บทนำ
กัวอะนิลเลท ไซเคลส (Guanylate cyclase หรือชื่ออื่น เช่น Guanyl cyclase หรือ Guanylyl cyclase) เป็นกลุ่มเอนไซม์ที่ชื่อ ไลเอส เอนไซม์ (Lyase enzyme)หรือจะกล่าวว่าเป็นสารโปรตีนประเภทเอนไซม์ก็ได้ กัวอะนิลเลท ไซเคลสจะคอยทำหน้าที่เปลี่ยนสารชีวะโมเลกุลที่ชื่อว่า Guanosine-5-triphosphate (GTP,สารสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการใช้พลังงานของร่างกาย) ไปเป็น 3, 5-Guanosine monophosphate (cGMP,สารที่เกี่ยวข้องกับการคลายตัวของหลอดเลือด และการทำงานต่างๆของเซลล์ร่างกาย) และ Pyrophosphate(สารที่เกี่ยวข้องกับDNAและRNA) ซึ่งสาร cGMP มีความสำคัญต่อกระบวนการชีวภาพของร่างกายมนุษย์หลายประการ เช่น
- มีความเกี่ยวข้องกับกระบวนการคลายตัวของหลอดเลือด
- การตอบสนองต่อแสงสว่างของจอตา
- การเจริญเติบโตและการแบ่งตัวของเซลล์
- การหลั่งฮอร์โมนอินซูลิน
- การบีบตัวของทางเดินอาหาร
อย่างไรก็ตาม cGMP จะถูกจำกัดหรือทำหน้าที่ได้น้อยลงโดยเอนไซม์ที่มีชื่อเรียกว่า ฟอสโฟไดเอสเทอเรส(Phosphodiesterase, เอนไซม์สำคัญที่ใช้ในการทำงานต่างๆของเซลล์) การเข้าใจกลไกข้างต้นสามารถนำมาใช้พัฒนายารักษาโรคชนิดต่างๆได้เป็นอย่างดี
สาร กัวอะนิลเลท ไซเคลส ยังถูกแบ่งออกเป็น 2 ชนิด คือ
1. Guanylate cyclase-coupled receptor หรือ Membrane-bound guanylyl cyclase เป็นสารโปรตีนที่อยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์ซึ่งมีการทำงานเป็นลักษณะแบบตัวรับหรือเราเรียกกันจนคุ้นเคยว่า Receptor
2. Solublue guanylyl cyclase (sGC) จัดเป็นสารโปรตีนประเภทเอนไซม์ที่สามารถละลายน้ำได้ และมีการทำงานร่วมกับไนโตรเจน มอนอกไซด์ (NO) ซึ่งเป็นแก๊ส ที่ละลายอยู่ในของเหลวระดับเซลล์ ส่งผลให้มีการผลิต cGMP ดังที่กล่าวมาข้างต้น
ในการค้นคว้าและวิจัย ยาประเภท “กัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์ (Guanylate cyclase inhibitors)/ยาต้านกัวอะนิลเลท ไซเคลส/ ยายับยั้งกัวอะนิลเลท ไซเคลส” ยังต้องรอการพัฒนาและพิสูจน์ประสิทธิผล ตลอดจนในของเรื่องความปลอดภัยเมื่อต้องนำมาใช้กับผู้ป่วย
นักวิทยาศาสตร์พบว่า การยับยั้งการทำงานของ Soluble guanylyl cyclase สามารถต่อต้านและทำลายแบคทีเรียได้ดียิ่งขึ้น และช่วยฟื้นฟูการทำงานของหลอดเลือดในผู้ป่วยที่ติดเชื้อในกระแสเลือด(Restores vasoconstriction in sepsis) รวมถึงลดการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งในระยะลุกลาม เช่น มะเร็งผิวหนังเมลาโนมา(Malignant melanoma) จึงเป็นเหตุผลให้นักวิทยาศาสตร์พยายามคิดค้นกลุ่มยากัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์ ขึ้นมา
กลไกการออกฤทธิ์ของกัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์เป็นอย่างไร?
กลไกการออกฤทธิ์ที่โดดเด่นของยากัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์ จะเป็นลักษณะ ลดปริมาณ cGMP ในระดับเซลล์ ขั้นตอนหนึ่งที่มีความสำคัญต่อการผลิต cGMP คือ การรวมตัวของ Soluble guanylyl cyclase กับไนโตรเจน มอนอกไซด์(NO) กลุ่มยากัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์จะคอยยับยั้งการปลดปล่อยไนโตรเจน มอนอกไซด์ ทำให้เกิดการปิดกั้นการสร้าง cGMP ซึ่งการลดปริมาณ cGMP ส่งผลกระทบต่อขั้นตอนการรุกราน ของโรคภัยบางประเภท เช่น ทำให้เกิดการฝ่อตัวของสารพันธุกรรม(DNA)ในเซลล์เนื้องอก จึงมีความเป็นไปได้ที่จะนำยาในกลุ่มกัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์ มาบำบัดอาการผู้ป่วยด้วยโรคมะเร็งหรือเนื้องอก
ตัวอย่างยาในกลุ่มกัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์มีอะไรบ้าง?
กลุ่มยากัวอะนิลเลท ไซเคลส อินฮิบิเตอร์ มีอยู่ไม่กี่รายการ บางรายการก็ยังต้องได้รับการพัฒนาอีกระยะหนึ่งจึงจะนำมาใช้ทางคลินิกได้ ซึ่งการตั้งชื่อตัวยาเหล่านี้ที่อยู่ระหว่างงานศึกษาวิจัย ใช้รหัสเป็นอักษรภาษาอังกฤษร่วมกับตัวเลขกำกับแทนการเรียกชื่อ เช่น
- Methylene blue มีฤทธิ์ยับยั้งการสังเคราะห์ไนโตรเจน มอนอกไซด์ ซึ่งเป็นองค์ประกอบสำคัญในการสร้าง cGMP ปัจจุบันทางการแพทย์นำมาใช้เป็นยารักษาภาวะ Methemoglobinemia
- LY-83583: ยังไม่พบกลไกการออกฤทธิ์อย่างแน่ชัด แต่พบว่า Ly-83583 สามารถลดปริมาณ cGMP ในร่างกายได้
- ODQ: มีฤทธิ์ยับยั้งการปลดปล่อยไนโตรเจน มอนอกไซด์ ทำให้การสร้าง cGMP ถูกจำกัดลง
- NS 2028: อยู่ในระหว่างการพัฒนาและวิจัย
บรรณานุกรม
- https://www.sigmaaldrich.com/life-science/cell-biology/cell-biology-products.html?TablePage=9564151 [2018,June2]
- https://academic.oup.com/molehr/article/9/12/775/1106065 [2018,June2]
- https://www.tocris.com/pharmacology/guanylyl-cyclases [2018,June2]
- https://en.wikipedia.org/wiki/Guanylate_cyclase [2018,June2]
- https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/1873-3468.12427 [2018,June2]
- http://cgmp.lagullo.com/tool/sgc-inh.html [2018,June2]
