ซูนิทินิบ (Sunitinib)

  • โดย ภก.ศิวัสว์ ผุลลาภิวัฒน์
  • 12 ธันวาคม 2564
  • Tweet

สารบัญ

บทความที่เกี่ยวข้อง

บทนำ: คือ ยาอะไร?

 ซูนิทินิบ (Sunitinib) เป็นยาที่มีฤทธิ์ในการยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอก รวมถึงมีความสามารถยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งในร่างกาย มีข้อบ่งใช้ในการรักษามะเร็ง 3 ชนิดในปัจจุบัน ได้แก่ มะเร็งของเนื้อเยื่อระบบทางเดินอาหาร/ เนื้องอกจิสต์/มะเร็งจีสต์ (Gastrointestinal Stromal Tumors; GIST), มะเร็งไตขั้นแพร่กระจาย (Metastatic Renal Cell Carcinoma; MRCC), และมะเร็งตับอ่อนชนิดที่มีจุดกำเนิดจากเซลล์ต่อมไร้ท่อในตับอ่อน/ มะเร็งตับอ่อนชนิดเอ็นโดคราย(Pancreatic Neuroendocrine Tumors; pNET)

ปัจจุบันซูนิทินิบ จัดเป็นยาควบคุมพิเศษตามกฎหมาย ระหว่างการใช้ยานี้ผู้ป่วยควรได้ รับการตรวจและติดตามประสิทธิภาพของยา การดำเนินของโรค และผลข้างเคียงจากยาจากแพทย์ผู้รักษาอย่างใกล้ชิด

ยาซูนิทินิบมีสรรพคุณรักษาโรคอะไร?

ซูนิทินิบ

ยาซูนิทินิบมีสรรพคุณรักษาโรค/ข้อบ่งใช้:

         ก. ใช้รักษาโรคมะเร็งของเนื้อเยื่อระบบทางเดินอาหารที่เรียกว่า เนื้องอกจิสต์/มะเร็งจีสต์ (Gastrointestinal Stromal Tumors; GIST) ในกรณีเมื่อทานยาอิมาทินิบ (Imatinib) แล้วไม่สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งนี้ได้
         ข. ใช้รักษาโรคมะเร็งไตขั้นแพร่กระจาย (Metastatic Renal Cell Carcinoma; MRCC)
         ค. ใช้รักษามะเร็งตับอ่อนชนิดเอ็นโดคราย(Pancreatic Neuroendocrine Tumors; pNET)

ยาซูนิทินิบออกฤทธิ์อย่างไร?

ยาซูนิทินิบ ออกฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของตัวรับ (Receptor)ของเอนไซม์ไทโรซีนไคเนส (Receptor Tyrosine Kinase; RTKs) ซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของเนื้องอกและกับกระบวนการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง นำไปสู่การตายของเซลล์มะเร็งในที่สุด นอกจากนี้ยาซูนิทินิบยังทำหน้าที่ยับยั้ง KIT (Tyrosine-protein kinase Kit) ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของตัวรับเอนไซม์ไทโรซีนไคเนสที่มีผลต่อการเติบโตของเซลล์เนื้องอก/ มะเร็งของเนื้อเยื่อในระบบทางเดินอาหาร(GIST/ เนื้องอกจิสต์) ทำให้มีการนำมาใช้รักษาโรคดังกล่าวด้วย

ยาซูนิทินิบมีรูปแบบจัดจำหน่ายอย่างไร?

ยาซูนิทินิบมีรูปแบบเภสัชภัณฑ์:

  • เป็นยาแคปซูลชนิดแข็ง (Hard Capsule) ขนาดความแรง 5, 25, 37.5 และ 50 มิลลิกรัมต่อหนึ่งเม็ดแคปซูล

ยาซูนิทินิบมีขนาดรับประทานอย่างไร?

ยาซูนิทินิบมีขนาดรับประทาน เช่น

         ก. สำหรับโรคมะเร็งของเนื้อเยื่อในระบบทางเดินอาหาร (GIST) และโรคมะเร็งไตขั้นแพร่ กระจาย (MRCC): เช่น ขนาดยาที่แนะนำสำหรับผู้ใหญ่คือรับประทานวันละ 50 มิลลิกรัมวันละ1 ครั้งเป็นเวลาต่อเนื่องกัน 4 สัปดาห์ และให้หยุดพักใช้ยาเป็นเวลา 2 สัปดาห์ (รวมเป็น 6 สัปดาห์) ถือเป็น 1 รอบการบริหารยา/การใช้ยา ผู้ป่วยอาจต้องรับประทานยาติดต่อกันหลายรอบการบริหารยา ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับดุลยวินิจของแพทย์ผู้ทำการรักษา

แพทย์ผู้ทำการรักษาอาจพิจารณาปรับขนาดยาเพิ่มขึ้นอีกวันละ 12.5 มิลลิกรัมได้ทั้งนี้ขึ้นกับความสามารถในการทนต่อยาของผู้ป่วยและความปลอดภัย โดยขนาดยาสูงสุดไม่ควรเกิน 75 มิลลิกรัมต่อวัน และไม่ต่ำกว่าวันละ 25 มิลลิกรัมต่อวัน

         ข. สำหรับมะเร็งตับอ่อนชนิดเอ็นโดคราย(pNET): เช่น ขนาดยาที่แนะนำคือ รับประทานวันละ 37.5 มิลลิกรัมวันละหนึ่งครั้งต่อเนื่องกันโดยไม่ต้องหยุดพักการบริหารยา แพทย์ผู้ทำการรักษาอาจพิจารณาปรับขนาดยาเพิ่มขึ้นอีกวันละ 12.5 มิลลิ กรัมได้ทั้งนี้ขึ้นกับความสามารถในการทนต่อยาของผู้ป่วยและความปลอดภัย โดยขนาดยาสูง สุดไม่ควรเกิน 50 มิลลิกรัมต่อวัน

*อนึ่ง แพทย์ผู้ทำการรักษาไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยานี้ในผู้ป่วยโรคไต โรคตับ หรือผู้สูงอายุ

*****หมายเหตุ: ขนาดยาและระยะเวลาในการใช้ยาที่ระบุในบทความนี้เป็นเพียงตัวอย่างหนึ่งเท่านั้น ไม่สามารถใช้ทดแทนคำสั่งใช้ยาของแพทย์ผู้รักษาได้ การใช้ยาที่เหมาะสมควรต้องปรึกษาแพทย์หรือเภสัชกรก่อนเสมอ

เมื่อมีการสั่งยาควรแจ้งแพทย์/พยาบาลและเภสัชกรอย่างไร?

เมื่อมีการสั่งยาที่รวมถึงซูนิทินิบ ควรแจ้ง แพทย์ พยาบาล และเภสัชกร เช่น

  • ประวัติแพ้ยา แพ้อาหาร และแพ้สารเคมีทุกชนิด
  • ประวัติการใช้ยาต่างๆทั้งยาที่แพทย์สั่งจ่ายและยาที่ซื้อทานเอง วิตามิน ผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร และสมุนไพร โดยเฉพาะ                                                                                                   
    • กลุ่มยาปฏิชีวนะและยาฆ่าเชื้อแบคทีเรีย เช่น ยาคลาริโธรไมซิน/Clarithromycin, ยาอิรีโธรไมซิน/Erythromycin  
    • กลุ่มยาต้านเชื้อรา เช่น ยาอิทราโคนาโซล/Itraconazole, ยาคีโทโคนาโซล/Ketoconazole, และยาโวริโคนาโซล/Voriconazole 
    • กลุ่มยาลดความดัน  เช่น ยาดิลทิอะแซม/Diltiazem,  เวราพามิล/Verapamil                                             
    • กลุ่มยาลดกรด เช่น ยาซิเมทิดีน/Cimetidine 
    • ยาเสตียรอยด์ เช่นยา เด็กซามาธาโซน/Dexamethasone 
    • กลุ่มยาต้านเศร้า เช่น ยาฟลูว็อกซามีน/Fluvoxamine และยานีฟาโซโดน/Nefazodone 
    • กลุ่มยาต้านเอชไอวี เช่น ยาอะทาซาเวียร์/Atazanavir, ยาอินดีนาเวียร์/Indinavir, ยาเนลฟินาเวียร์/ Nelfinavir, ยาริโทนาเวียร์/Ritonavir และยาซาควินาเวียร์/Saquinavir
    • กลุ่มยารักษาหัวใจเต้นผิดจังหวะ เช่น  ยาอะมิโอดาโรน/Amiodarone, ยาไดโซไพราไมด์/Dizopyramide, ยาโพรเคนาไมด์/Procainamide, ยาควินิดีน/Quinidine, และยาโซทาลอล/Sotalol                          
    • กลุ่มยากันชัก เช่น  ยาคาร์บามาซีพีน/Carbamazapine, ยาฟีโนบาร์บีทัล/Phenobarbital, และยาฟีไนทอยด์/Phenytoin                                                                                                       
    • ยาเบาหวาน เช่น  ยาพิโอกลิตาโซน/Pioglitazone
    • รวมถึงสมุนไพรเซนต์จอห์นเวิร์ท ( John's wort)
  • ประวัติโรคที่เกี่ยวข้องกับการแข็งตัวของเลือด โรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด หรือเคยมีอาการปวด/เจ็บแน่นหน้าอก โรคหัวใจเต้นผิดจังหวะ ประวัติการผ่าตัดใดๆที่เกี่ยวกับโรคหัวใจ   ภาวะหัวใจล้มเหลว   โรคความดันโลหิตสูง โรคสิ่งหลุดอุดหลอดเลือดปอด (Pulmonary Embolism) โรคลมชัก  โรคหลอดเลือดในสมองแตก  โรคไต และโรคเกี่ยวกับต่อมไทรอยด์ทำงานผิดปกติ
  • แจ้งให้แพทย์ทราบ หากคุณกำลังตั้งครรภ์ วางแผนที่จะตั้งครรภ์ หรือกำลังให้นมบุตร ผู้ป่วยควรหลีกเลี่ยงการตั้งครรภ์ขณะใช้ยานี้ หากตั้งครรภ์ขณะใช้ยานี้ให้แจ้งให้ แพทย์ พยาบาล เภสัชกร ทราบโดยทันที
  • แจ้งให้แพทย์ หรือ ทันตแพทย์ทราบหากต้องทำการผ่าตัดรวมถึงการผ่าตัดในช่องปากและฟัน

หากลืมรับประทานยาควรทำอย่างไร?

หากลืมรับประทานยาซูนิทินิบ ให้รับประทานโดยทันทีที่นึกขึ้นได้ หากใกล้เวลาการรับประ ทานยาในมื้อถัดไป ให้ข้ามมื้อยานั้นไป และรับประทานยาตามมื้อยาถัดไปตามปกติโดยไม่ต้องเพิ่มขนาดยาเป็น 2 เท่า

ยาซูนิทินิบมีผลไม่พึงประสงค์อย่างไร?

ยาซูนิทินิบอาจก่อให้เกิดผล/อาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา(ผลข้างเคียง) บางประการ เช่น

  • คลื่นไส้อาเจียน
  • ท้องผูก หรือ ท้องเสีย
  • อ่อนเพลีย
  • ผิวแห้ง
  • ปากคอแห้ง
  • การรับรสเปลี่ยนไป
  • ไม่อยากอาหาร
  • น้ำหนักตัวลด
  • ผมร่วง ผมบางลง หรือ เปราะบาง
  • อาจเกิดผิวแห้งแตกบริเวณใบหน้า มือ และ ฝ่าเท้า
  • รู้สึกปวดแสบบริเวณ ริมฝีปาก ลิ้น หรือบริเวณลำคอ
  • มีอาการซึมเศร้า
  • รู้สึกไม่สบายเมื่ออยู่ในที่ที่มีอากาศหนาวเย็น

*อนึ่ง:

  • *หากอาการเหล่านี้เกิดขึ้นและมีแนวโน้มว่าอาการแย่ลงหรือไม่ทุเลา ให้รีบพบแพทย์/ไปโรงพยาบาลก่อนนัด
  • *หากรับประทานยาซูนิทินิบแล้วเกิดอาการแพ้ยา เช่น ผื่นคัน อาการบวมของริมฝีปาก เปลือกตา/หนังตา ใบหน้า หรือหายใจไม่สะดวก/หายใจลำบาก หรือมีอาการข้างเคียงที่มีความรุนแรง เช่น อาเจียนมีสีเข้มเหมือนมีเลือดปน/อาเจียนเป็นเลือด ปวดหัวรุนแรง มีไข้ หนาวสั่น มีอาการปวดบวมของขาหรือบริเวณข้อเท้า ปวด/เจ็บแน่นหน้าอก นอนไม่หลับ ไอมีเลือดปน/ไอเป็นเลือด ปัสสาวะเป็นเลือด ให้รีบพบแพทย์/ไปโรงพยาบาลโดยทันที/ฉุกเฉิน

ยาซูนิทินิบมีปฏิกิริยาระหว่างยากับยาตัวอื่นไหม?

ยาซูนิทินิบมีปฏิกิริยาระหว่างยากับยาตัวอื่น เช่น

  • หลีกเลี่ยงการบริหารยา/การใช้ยาเหล่านี้ร่วมกับยาซูนิทินิบเพราะอาจทำให้ผลข้าง เคียงของยาทั้ง 2 ชนิดเพิ่มมากขึ้น ยาเหล่านั้น เช่น
  • ยารักษาโรคมะเร็ง เช่น ยาบีวาซิซูแมบ/Bevacizumab, ยาโบซูทินิบ/Bosutinib                                
  • ยาโรคหัวใจ  เช่น  ยาโคนิแวปแทน/Conivaptan                                                                  
  • และยาฆ่าเชื้อแบคทีเรีย เช่น ยากรดฟูซิดิกชนิดออกฤทธิ์ทั่วร่างกาย/Systemic Fusidic Acid)
  • ยาที่มีปฏิกิริยาระหว่างยากับยาซูนิทินิบและอาจทำให้ระดับยานั้นๆสูงขึ้น: เช่น  
  • ยารักษาโรคกระดูกพรุน เช่น ยาในกลุ่มบิสฟอสโฟเนต/Bisphosphonates                                
  • ยาโรคเกาต์ และยากดภูมิคุ้มกัน เช่น ยาโคลชิซีน/Colchicine  
  • ยาต้านการแข็งตัวของเลือด เช่น ยาดาบิกาแทรน/Dabigatran   
  • ยารักษามะเร็ง เช่น ยาดอกโซรูบิซิน/Doxorubicin, ยาเอเวอร์โรลิมัส/Everolimu                     

*อนึ่งการบริหารยาเหล่านี้ร่วมกับยาซูนิทินิบควรเฝ้าระวังอาการข้างเคียงหรือพิษของยาเหล่านี้อย่างใกล้ชิด

  • ยาที่มีปฏิกิริยาระหว่างยากับยาซูนิทินิบและอาจทำให้ระดับยาซูนิทินิบในเลือดสูงขึ้น: เช่น  
  • ยาต้านเชื้อราตระกูลยาเอโซล (Azole) ชนิดออกฤทธิ์ทั่วร่างกาย (Systemic)
  • ยารักษาโรคมะเร็ง เช่น ยาดาซาทินิบ/Dasatinib)                                                                     
  • ยารักษาโรคกระดูกพรุน เช่น ยาดีโนซูแมบ/Denosumab  
  • ยารักษาหัวใจเต้นผิดจังหวะ เช่น ยาไอวาบราดีน/Ivabradine                                
  • ยารักษาโรคซิสติกไฟโบรซิส/ Cystic fibrosis/โรคทางพันธุกรรมที่พบยากที่ทำให้เสมหะเหนียว ข้นมากได้แก่ ยาไอวาแคฟเทอร์/Ivacaftor) และยายุติการตั้งครรภ์ เช่น ยามิฟีพริสโทน/Mifepristone), ควรเฝ้าระวังผลข้างเคียงและพิษของยาซูนิทินิบ หากต้องการบริหารยา/ใช้ยาเหล่านี้ร่วมกับยาซูนิทินิบ

ง. ยาที่อาจเพิ่มความเสี่ยงการเกิดความผิดปกติของคลื่นไฟฟ้าหัวใจ(การตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจอีเคจี)เมื่อบริหารร่วมกับยาซูนิทินิบ จึงควรหลีกเลี่ยงการบริหารยาเหล่านี้ร่วมกับยาซูนิทินิบ เช่น

  • ยาบางชนิดหากบริหารร่วมกับยาซูนิทินิบอาจส่งผลให้เกิดความเสี่ยงการเกิดความผิดปกติ ของคลื่นไฟฟ้าหัวใจ (ภาวะระยะคิวทียาว/QT prolongation) เช่น                                
    • ยารักษาหัวใจเต้นผิดจังหวะ เช่น  ยาไอวาบราดีน/Ivabradine                                                          
    • ยายุติการตั้งครรภ์ เช่น ยามิฟีพริสโทน/Mifepristone
    • ยารักษาโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง/Multiple Sclerosis, และโรคครห์น/Crohn’s Disease เช่น  ยานาทาลิซูแมบ/Natalizumab                                                                 
    • ยารักษาโรคมะเร็ง เช่น ยาพาโซพานิบ /Pazopanib, ยาโพมาลิโดไมด์/Pomalidomide, ยาวินคริสทีน/Vincristine, ยาเทมซิโรไลมัส/Temsirolimus                                            
    • ยารักษาโรคผื่นผิวหนังอักเสบ/Eczema เช่น ยาไพมิโครไลมัส/Pimecrolimus, ยาทาโครไลมัส/Tacrolimus                                                                                         
    • ยารักษาโรคต่อมลูกหมากโต เช่น ยาซิโลโดซิน/Silodosin สมุนไพรเซนต์จอห์นเวิร์ท (St’ John’s wort                                                                                      
    • ยารักษาโรคข้อรูมาตอยด์ เช่น ยาโทฟาซิทินิบ/Tofacitinib และกลุ่มชีววัตถุจำพวกวัคซีนที่มีชีวิต                                                                                                  
  • ส่วนยาเลฟลูโนไมด์/Leflunomide (รักษาโรคข้อรูมาตอยด์), ยาพรูคาโลไพรด์/Prucalo pride (ยารักษาภาวะท้องผูกเรื้อรัง), ยาไรวารอกซาแบน/Rivaroxaban (ยาต้านการแข็งตัวของเลือด) ก็อาจเพิ่มความเสี่ยงเกิดความผิดปกติของคลื่นไฟฟ้าหัวใจได้เช่นกัน

*อนึ่ง ผู้ป่วยควรได้รับการตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจอีเคจีอย่างสม่ำเสมอ หากต้องการใช้ยาเหล่านี้ร่วมกับยาซูนิทินิบ

มีข้อควรระวังในการใช้ยาซูนิทินิบอย่างไร?

มีข้อควรระวังในการใช้ยาซูนิทินิบ เช่น

  • ไม่ใช้ยานี้กับผู้ป่วยที่แพ้ยาหรือส่วนประกอบของยานี้
  • ไม่ใช้ยานี้กับสตรีตั้งครรภ์หรือกำลังให้นมบุตร
  • ผิวหนังของผู้ป่วยอาจเปลี่ยนเป็นสีเหลือง เส้นผมเปลี่ยนสีจางลงและผมบางขึ้นในระหว่างการใช้ยานี้ ซึ่งเป็นผลข้างเคียงพบบ่อยของยานี้ ไม่มีอันตรายต่อผู้ป่วยแต่อย่างใด
  • ระมัดระวังการใช้ยานี้กับผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูงเนื่องจากยานี้อาจทำให้ความดันโลหิตสูงเพิ่มขึ้น ผู้ป่วยควรพบแพทย์ตามนัดเพื่อติดตามการควบคุมความดันโลหิตอย่างต่อ เนื่อง
  • ไม่ควรรับประทานผลไม้เกรปฟรุต (Grapefruit) ระหว่างการใช้ยานี้
  • มีรายงานความเสี่ยงการเกิดเลือดออกในระบบทางเดินอาหาร ระบบทางเดินหายใจ ระบบทางเดินปัสสาวะ และในสมอง ผู้ป่วยควรเฝ้าระวังสัญญาณการเกิดเลือดออกทั้งจากภายนอก เช่น การเกิดห้อเลือดหรือจ้ำห้อเลือด ขึ้นบริเวณผิวหนังและขยายวงกว้าง และจากภายใน เช่น การไอมีเลือดปน/ไอเป็นเลือด ปัสสาวะมีเลือดปน/ปัสสาวะเป็นเลือดหรือเปลี่ยนเป็นสีน้ำ ตาลเข้ม อุจจาระมีลักษณะที่แข็งเหนียวและมีสำดำเข้มหรืออุจจาระที่มีเลือดปน/อุจจาระเป็นเลือด หากเกิดอาการดังกล่าวให้แจ้งให้แพทย์ทราบ/ไปโรงพยาบาลโดยทันที/ฉุกเฉินโดย เฉพาะผู้ป่วยทีรับประทานยาต้านการแข็งตัวของเลือดเช่น ยาวาร์ฟาริน (Warfarin)
  • การใช้ยานี้ในขนาดยาที่สูงอาจมีผลต่อการเต้นของหัวใจหรือกลุ่มอาการระยะคิวทียาว (QT prolongation) แพทย์ผู้ทำการรักษาควรตรวจวัดการเต้นและการนำส่งไฟฟ้า/การตรวจคลื่นไฟฟ้าที่หัวใจอีเคจี (Electrocardiograms; ECG) ของผู้ป่วยอย่างสม่ำเสมอระหว่างการใช้ยานี้
  • ห้ามแบ่งยาให้ผู้อื่นใช้
  • ห้ามใช้ยาหมดอายุ
  • ห้ามเก็บยาหมดอายุ

***** อนึ่ง: ทุกคนต้องตระหนักถึงความปลอดภัยจากการใช้ ”ยา” ที่รวมถึงยาแผนปัจจุบันทุกชนิด(รวมยายาซูนิทินิบ) ยาแผนโบราณ  อาหารเสริม   ผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร ทุกชนิด และสมุนไพรต่างๆเสมอ เพราะยามีทั้งให้คุณและให้โทษ ดังนั้นเมื่อมีการใช้ยาทุกชนิดควรต้องปฏิบัติตามข้อปฏิบัติพื้นฐานในการใช้ยาทุกชนิดเสมอ (อ่านเพิ่มเติมได้ในเว็บ haamor.com บทความเรื่อง ข้อปฏิบัติพื้นฐานในการใช้ยาทุกชนิด) รวม ทั้งควรต้องปรึกษาเภสัชกรประจำร้านขายยาก่อนซื้อยาใช้เองเสมอด้วยเช่นกัน

ควรเก็บรักษายาซูนิทินิบอย่างไร?

ควรเก็บรักษายาซูนิทินิบดังนี้

  • เก็บในภาชนะบรรจุหรือบรรจุภัณฑ์ดั้งเดิมของผู้ผลิต
  • เก็บในอุณหภูมิห้องปกติ ควรหลีกเลี่ยงที่อับชื้นเช่น บริเวณใกล้ห้องน้ำ ห้องครัว หรือบริเวณที่มีแสงแดดส่องถึงโดยตรง
  • เก็บให้พ้นมือเด็กและสัตว์เลี้ยง

ยาซูนิทินิบมีชื่ออื่นอีกไหม? ผลิตจากบริษัทอะไรบ้าง?

 ยาซูนิทินิบ  มียาชื่อการค้า และบริษัทผู้ผลิต เช่น

ชื่อการค้า บริษัทผู้ผลิต
ซูเท็นต์ (Sutent) บริษัท ไฟเซอร์ (ประเทศไทย) จำกัด

 

บรรณานุกรม

1. https://www.fda.gov/media/79158/download   [2021,Dec11]
2. https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancer-in-general/treatment/cancer-drugs/drugs/sunitinib  [2021,Dec11]
3. American Pharmacists Association. Sunitinib, Drug Information Handbook with International Trade Names. 23;2014:1994-1996.
4. Hartmann JT, Kanz L. Sunitinib and periodic hair depigmentation due to temporary c-KIT inhibition. Arch Dermatol 2008; 144 (11): 1525–6.